Am Puls der Zeit

Zell- und Gentherapeutika gelten als Hoffnungsträger der Medizin und könnten die Therapie von schweren Erkrankungen revolutionieren. Dabei unterscheidet man einerseits In-vivo-Gentherapeutika, die gezielt Gendefekte reparieren können, etwa mittels viraler Vektoren. Auf der anderen Seite gibt es  Zelltherapeutika wie CAR-T-Zellen, die aus genmodifizierten Zellen bestehen und einen großen Fortschritt bei der Behandlung von Krebserkrankungen eröffnen. Erste CAR-T-Zellprodukte wie Kymriah® (Novartis) und Yescarta^® (Kite/Gilead) und virale Vektorprodukte wie Zolgensma^® (AveXis/Novartis) und ­Luxturna^® (Spark Therapeutics/­Roche) sind zugelassen. Die Pipeline von Pharma- und Biotech-Firmen ist reich gefüllt und aktuelle Marktforschungsdaten deuten auf den Beginn einer neuen Ära in der Medizin hin.

Marktwachstum: 33 Prozent
Laut der Alliance for Regenerative Medicine, einem internationalen Netzwerk mit mehr als 350 Mitgliedern, befanden sich Ende 2019 mehr als 1.000 Zell- und Gentherapien in klinischer Prüfung, die meisten davon in Phase II. Die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA erwartet in den kommenden fünf Jahren die Zulassung von 10 bis 20 neuen regenerativen Therapien pro Jahr, zu denen auch Zell- und Gentherapien zählen. Dieser massive Anstieg an Neuzulassungen wird Marktforschern von Frost & Sullivan zufolge dazu führen, dass der Jahresumsatz mit Zelltherapeutika von 2017 bis 2025 von 1,3 Mrd. Euro auf rund 13 Mrd. Euro ansteigen wird –bei einer jährlichen Wachstumsrate von 33%. Dieses rasante Wachstum erfordert innovative Technologien, die eine kosteneffiziente industrielle Herstellung von kleinen bis mittleren Batchgrößen ermöglichen – Technologien, die heute noch nicht verfügbar sind.

Flexibel und sicher
Die Herstellung der wertvollen Medikamente ist derzeit noch sehr kostspielig und langwierig und findet größtenteils im Labormaßstab statt. „Uns haben zunehmend Anfragen hinsichtlich automatisierter Produktions- und Abfülllösungen erreicht“, sagt Jürgen Rothbauer, Geschäftsführer der Optima pharma GmbH.

Die Herstellung und finale Abfüllung von Zell- und Gentherapeutika findet derzeit überwiegend manuell und – bei autologen Zelltherapien – individuell für jeden Patienten statt. Die notwendige Kostenreduktion bei gleichbleibender und reproduzierbarer Qualität in der Herstellung und Anwendung dieser Therapien kann nur durch eine Standardisierung, Digitalisierung und Automatisierung der Produktionsprozesse realisiert werden. Gemeinsam mit Pharmaentwicklern hat man bei Optima Pharma die notwendigen Anforderungen identifiziert, die eine industrielle Produktion dieser in der Herstellung sehr komplexen Therapeutika ermöglichen.

Der Herstellungsprozess von Zell- und Gentherapeutika erfolgt in vielen Einzelschritten des Up- und Downstream-Processings, wie etwa der Zellselektion, -anreicherung und -vermehrung sowie der Aufreinigung, finalen Formulierung und Abfüllung in Vials, die kryokonserviert werden können. Produktklassen von großer aktueller Bedeutung sind Zelltherapeutika und virale Vektoren.

Zelltherapeutika – sowohl genmodifizierte (wie zum Beispiel CAR-T-Zellen) als auch nichtmodifizierte (wie mesenchymale Stammzellen) – werden in kleinen Batchgrößen hergestellt. Dafür bietet Optima Pharma ganzheitliche Systemlösungen an, die die gesamte Herstellungsprozesskette bis zur Abfüllung abdecken. Virale Vektorprodukte werden dagegen in größeren Chargen hergestellt. Auch hierfür ist Optima Pharma mit einer breiten Palette an Abfüll- und Verschließanlagen gut aufgestellt.

Geschlossene Produktion
Die geschlossene Produktionsplattform für die Herstellung von Zell- und Gentherapeutika basiert auf der bewährten Isolator-Technologie und ist modular aufgebaut – ein entscheidender Aspekt. Das ermöglicht eine maximale Flexibilität hinsichtlich der Prozessabfolge und der Integration externer Geräte wie zum Beispiel Inkubatoren. Im Vordergrund steht dabei der Erhalt der sogenannten Scale-out-Funktionalität, also der Multiplikation einzelner Prozessschritte, die speziell für autologe Zelltherapien eine parallele Produktion zahlreicher Batches ermöglicht.

Mit der Produktionsplattform lassen sich sowohl autologe als auch experimentelle allogene Therapeutika, Suspensionszellen wie etwa CAR-T-Zellen als auch adhärente Zellen wie mesenchymale Stammzellen herstellen. Von der Zellselektion über die Zellaktivierung, die genetische Modifikation, die Zellexpansion, die Zellernte und -formulierung bis hin zum Abfüllen in Beutel lassen sich alle relevanten Prozessschritte damit abbilden und sicher durchführen, da Bediener und Produkt stets voneinander getrennt sind.
Über den Automationsgrad entscheidet der Kunde. Vom manuellen Isolator mit integrierter Zentrifuge bis zur vollautomatisierten Ausbaustufe sind alle Varianten möglich. Damit werden die Bedürfnisse von Kliniken, Forschungsinstituten, pharmazeutischen Lohnherstellern, Laboren, Start-up-Unternehmen und großen Pharmaproduzenten gleichermaßen individuell abgedeckt. Und die Prozesse sind standardisiert, sicher, reproduzierbar und effizient.

Sichere Abfüllung
Auch für das Fill & Finish der Therapeutika bietet Optima Pharma ein entsprechendes Portfolio an spezifischen Maschinenlösungen. „Dabei richtet sich das Maschinenkonzept in erster Linie an dem zu verarbeitenden Produkt des Kunden aus“, so Rothbauer. Durch das Produkt ist das zu verarbeitende Vial beziehungsweise Gebinde definiert. Hierbei wurden besonders die Anforderungen in der Verarbeitung spezifischer Vials für die Kryokonservierung berücksichtigt. Da die Produkte sehr teuer sind, ist es von großer Bedeutung, den Produktverlust auf ein Minimum zu reduzieren. Eine Vielzahl von integrierten Technologien, sogenannte Product Saving Features, stellen eine hohe Produktausbeute und maximale Kosteneffizienz sicher. Dazu zählen verschiedene Redosing-, Restoppering-und Recapping-Funktionen sowie eine 100%-In-Prozess-Kontrolle. Der Einsatz von Robotertechnik ermöglicht eine hohe Flexibilität und Anwender profitieren von einem integrierten Handschuhprüfsystem. Für eine schnelle und sichere Dekontamination bei gleichzeitiger Einsparung von H2O2 sorgt das Dekontaminationssystem DECOpulse®.
Mit dem vorgestellten Produktportfolio und dem umfassenden Prozessverständnis ist Optima Pharma ab sofort Technologiepartner für die gesamte Prozesskette im Bereich der Herstellung und Abfüllung von Zell- und Gentherapeutika. „Wir stellen uns der Herausforderung, unsere Kunden in einem hochkomplexen, sich dynamisch entwickelnden Marktumfeld mit passenden Maschinenlösungen zu unterstützen. Durch unsere hochflexible Arbeitsweise können wir uns auch bei Neuentwicklungen und Adaptionen optimal auf unsere Kunden einstellen“, so Rothbauer. 

aus transkript 3/2020, LABORWELT-Spezial Zellbiologie & Genomics