Molekül ohne Achillesferse

Nach erfolgreicher Transplantation besteht das Risiko der Abstoßung der Fremdkörper durch das Immunsystem. Um das zu umgehen, bedarf es der Einnahme von Medikamenten. Nun ist es österreichischen Wissenschaftlern gelungen, ein vielversprechendes Immunsuppressivum mit neuem Wirkmechanismus erstmals im Labor herzustellen (J. Am. Chem. Soc.). Genauer gesagt handelt es sich dabei um drei eng verwandte Wirkstoffkandidaten: FR252921, FR252922 und FR256523, die gemeinhin unter dem Begriff FR-Moleküle zusammengefasst werden.

Die Forscher der Fakultät für Chemie der Universität Wien entwickelten zusammen mit einem Team des Forschungszentrums für Molekulare Medizin (CEMM) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften einen Syntheseweg für den natürlich in Bakterien vorkommenden Wirkstoff. Ein japanisches Chemieunternehmen hatte bereits im Jahr 2003 die drei Naturstoffe aus dem Mikroorganismus Pseudomonas fluorescens isoliert. Das Potential zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen wurde schnell erkannt. Den Naturstoff synthetisch herzustellen, gelang indes bislang noch nicht.

„Sie scheiterten alle an der Achillesferse des Moleküls, dem Makrozyklus, welcher drei aufeinanderfolgende Doppelbindungen besitzt“, so Nuno Maulide, Leiter der Wiener Forschungsgruppe und seit November 2018 auch außerordentlicher Forschungsgruppenleiter am CeMM.

Die Lösung des Problems: Eine eigens entwickelte chemische Reaktion maskiert die komplizierten Doppelbindungen, was zu einem sehr kurzen Syntheseweg führt. Dazu installierten die Forscher einen kleinen Ring, der aus nur vier Kohlenstoffen zusammengesetzt ist. Später werden die Doppelbindungen wieder freigesetzt und können so ihre Wirkung entfalten.

„Wir können nun mehrere Gramm des Naturstoffs herstellen, das natürliche Vorkommen liefert maximal einige Milligramm“, sagt Maulide. Damit haben die Wissenschaftler die Grundlage geschaffen, die FR-Moleküle in die präklinische und später eventuell auch in die klinische Entwicklung hin zu einem Medikament zu bringen. 

Vielleicht ist aber ein weiteres FR-Molekül noch besser als Medikament geeignet: Die Chemiker entwickelten nämlich schon ein neues Molekül, welches den Naturstoffen ähnelt, aber 100-mal potenter als diese ist.