Erste CRISPR/Cas-Therapie strebt Zulassung an

Der erste Genom-Editor exa-cel von Vertex und CRISPR Therapeutics für die Behandlung von zwei Hämoglobinopathien steht im Rampenlicht der Behörden. "Dies ist eine unglaubliche Bestätigung für eine Technologie, die vor zehn Jahren nur auf dem Papier stand", sagte dazu Bastiano Sanna, Leiter des Bereichs Zell- und Gentherapien bei Vertex. Das Unternehmen war 2015 mit CRISPR Therapeutics eine Entwicklungspartnerschaft eingegangen, um exa-cel, früher CTX-001 genannt, zu entwickeln.

Beta-Hämoglobinopathien sind ein beliebtes Versuchsfeld für gentechnische Ansätze, da die zugrundeliegenden genetischen Faktoren gut verstanden und überschaubar sind. Die Sichelzellenanämie gilt sogar als eine der ersten molekular verstandenen monogenetischen Erkrankungen, die bereits in den 1970er Jahren in Biologieschulbüchern ihren Niederschlag fand. Beim heutigen Ansatz können die Zielzellen auch ex vivo modifiziert und den Patienten zurückgegeben werden, wodurch einige Hürden bei der Verabreichung umgangen werden können. Bluebird Bio hat kürzlich die FDA-Zulassung für seine lentivirale Gentherapie Betibeglogene Autotemcel (beti-cel) in diesem Bereich erhalten, aber wegen der ungelösten Erstattungsthematik die Therapie später in Europa trotz Zulassung wieder zurückgezogen.

Die Daten von exa-cel stammen von 75 Patienten in laufenden offenen Studien und wurden kürzlich auf Fachkonferenzen vorgestellt. Die Gentherapie von Vertex stoppte schmerzhafte vasookklusive Krisen bei SCD und führte bei 90% der Patienten mit Beta-Thalassämie innerhalb von 1,2 bis 37,2 Monaten zur Transfusionsunabhängigkeit, wie das Unternehmen mitteilte. Diese Krisen bei Betroffenen der Sichelzellkrankheit treten bis zu viermal jährlich auf, und können derzeit nur durch die Langzeitbehandlung zur Hämoglobinsteigerung oder zur Reduzierung der "Versichelung" der roten Blutkörperchen reduziert werden. Das Ziel der neuen gentherapeutischen Ansätze ist jedoch, eine Heilung zu erreichen.

"Es ist verblüffend", kommentierte Jennifer Doudna die Studienergebnisse. Doudna ist Mitgründerin der Genome-Editing-Unternehmen Editas und Intellia, während Emmanuelle Charpentier CRISPR Therapeutics mitgründete. Doudna und Charpentier erhielten 2020 gemeinsam den Nobelpreis für ihre bahnbrechende Arbeit. Die Entwicklungen der Technologie zu einem Therapeutikum gingen innerhalb von rund zehn Jahren zwar vergleichsweise schnell, doch sind dabei hohe Forschungskosten entstanden, die vermutlich einen hohen Preis für die Behandlung nach sich ziehen werden. Für das besonders in Entwicklungsländern gehäufte Auftreten der Punktmutation (als Selektionsvorteil gegen einer Malaria-Infektion) bleibt der Return dieses Investments daher mit Fragezeichen versehen. Eine 15-jährige Nachfolgestudie zu exa-cel ist nun im Gange, um die Dauerhaftigkeit und längerfristige Sicherheit zu bewerten. Die theoretischen und praktischen Möglichkeiten des On-Target- und Off-Target-Editings mit CRISPR-Cas-basierten Medikamenten bleiben dabei der wunde Punkt der Methode.

Beta-Hämoglobinopathien werden durch Mutationen in der Beta-Untereinheit von Hämoglobin verursacht, dem Protein, das den roten Blutkörperchen den Sauerstofftransport ermöglicht. Bei der Beta-Thalassämie führt ein Mangel an diesem Protein dazu, dass die Patienten nur wenig oder gar keinen Sauerstoff transportieren können. Bei SCD führt die Mutation zur Sichelung und Verklumpung der roten Blutkörperchen, was schmerzhafte entzündliche vasookklusive Krisen auslöst und die Hämolyse vorantreibt, das Platzen der roten Blutkörperchen führt zu Anämie und chronischen Organschäden.

Die Behandlung der Beta-Thalassämie erfordert Bluttransfusionen, die in schweren Fällen bis zu einem Monat dauern können. Für SCD gibt es bereits niedermolekulare Medikamente, die die Schmerzen, die Morbidität und die Mortalität der Krankheit verringern, aber nicht verhindern. Eine ganze Reihe von weiteren Gentherapien sind derzeit unterschiedlich weit in der klinischen Entwicklung, darunter auch Basen-Editierung, die verspricht, noch gezielter und ohne Off-Target-Effekte eine einzelne Genmutation ausbessern zu können.