Zelltherapie – neue Wege

Lösungen für CDMOs zur Herstellung von Zelltherapeutika: Lentivirale Verpackungszelllinien zur Kostenreduktion.

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Der Biotech-Sektor steht vor einem Umbruch in der Arzneimittelentwicklung. Die aktuellen Erfolge in der Zelltherapie bei der Behandlung hämatologischer Krebserkrankungen durch CAR-T-Zellen sind beeindruckend. Viele werden erstmals heilbar. Die Zahl der erfolgreich behandelten Patientinnen und Patienten in den Indikationen akute lymphatische B-Zell-Leukämie (B-ALL) und diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist hoch, mit sehr guter Prognose. Nach der ersten Zulassung 2017 (FDA) und 2018 (EMA) gibt es aktuell sechs in der EU und den USA zugelassene CAR-T-Zell-Produkte. Mit dem Jahresende 2023 könnten weltweit 13 weitere Zelltherapien dazukommen. Im Sog der Erfolgswelle der ersten Zulassungen von CAR-T-Zell-Produkten ist die Zahl klinischer Studien förmlich explodiert. Derzeit sind mehr als 2.000 klinische Studien registriert, 200 davon befinden sich bereits in Phase III.

Hype und Realität
Dies darf jedoch nicht darüber hinwegtäuschen, dass die vorhandenen Therapien nur wenige, ausgewählte hämatologische Indikationen bedienen. Sie werden individuell aus patienteneigenen Zellen (autolog) hergestellt und sind sehr teuer. So kostet beispielsweise die Behandlung mit Kymriah® (Tisagenlecleucel) von Novartis in Deutschland 380.000 Euro und in den USA 475.000 US-Dollar. In Deutschland ist die Therapie aktuell leider nur für Patienten der späten Therapielinie verfügbar, die auf die konventionelle Behandlung nicht mehr ansprechen. Außerdem sind bisweilen kritische Nebenwirkungen zu beobachten, wie etwa die mit IL6R-Antagonisten gut kontrollierbaren Zytokinstürme (Cytokine-Release-Syndrom, CRS) und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS).  

Hohe Produktionskosten
Die Produktion von Zelltherapeutika hat den industriellen Maßstab noch nicht erreicht – unter anderem, weil die Herstellung autologer Zellpräparate von der individuellen Patientenverfügbarkeit und der Nähe zur therapeutischen Einrichtung abhängt. Dies macht den industriellen Produktionsprozess schwer planbar; er bleibt bisher auf die patientenspezifische Herstellung beschränkt.

Ein weiteres Hemmnis der industriellen Skalierbarkeit: Für das Einbringen der Transgene in die therapeutischen Zellen dominieren aktuell lentivirale Vektorsysteme. Deren Bereitstellung ist ein signifikanter Posten bei den Herstellungskosten. Die Produktion erfolgt typischerweise in transienter Expression. Dazu werden Verpackungszelllinien wie HEK293 mit mehreren bakteriell hergestellten Plasmiden transient transfiziert. Dieser Prozess ist komplex, nicht sehr robust und schwierig zu skalieren.
Ein ökonomischer Herstellungsprozess erfordert Standardisierung, Automatisierung und Skalierbarkeit. Die Etablierung allogener Produkte ist eine Möglichkeit, dies zu erreichen. Dabei werden die Zelltherapeutika nicht kundenspezifisch hergestellt, sondern mit den Zellen gesunder Spender. Dies ermöglicht es, Produkte für viele Patienten zu einem Zeitpunkt der eigenen Wahl herzustellen und zu bevorraten. Die Einbindung gesunder Spender kann die Qualität des Präparates merklich verbessern und Erkrankte können ohne Wartezeit behandelt werden.

Lösung Spenderzellen?
Zelltherapien können zudem günstiger werden, indem Prozesse effizienter aufgesetzt, orchestriert und neue, smarte Technologien entwickelt und eingesetzt werden. Denn bei aller Wirksamkeit müssen die innovativen Therapien sicher, bezahlbar und für den Patienten verfügbar sein. Alternative Produktionsverfahren zur Herstellung lentiviraler Vektoren, wie etwa durch die Verwendung stabil transfizierter Verpackungszelllinien, könnten zu einer deutlichen Kosteneinsparung führen. Auch hier kommen HEK293-Zellen zum Einsatz, allerdings in Suspensionskultur. Das ist ideal für Bioreaktorprozesse im Maßstab von mehreren hundert bis tausend Litern. Als stabile Zelllinien sind sie mit allen notwendigen Viruskomponenten ausgestattet und gut charakterisiert.

Lenti.RiGHT™-Plattform
ProBioGen hat die Lenti.RiGHT™-Plattform für die effiziente Produktion von Lentiviren im industriellen Maßstab etabliert. Sie basiert auf der eigens dafür entwickelten HEK293-Zelllinie, die stabil mit allen notwendigen Viruskomponenten transfiziert ist. Diese Zellen wachsen – in chemisch definiertem Medium, frei von tierischen Komponenten – in Suspension, was die Produktion im großen Maßstab erleichtert. Mit Hilfe der DirectedLuck®-Transposase-Technologie – einer effizienten Methode zur Insertion von Expressionskassetten in aktiv transkribierte Bereiche der chromosomalen DNA – ermöglicht die Plattform die induzierbare und effiziente Produktion lentiviraler Partikel mit Titern zwischen 107 und 108 infektiösen Viren (transducing units (TU) pro ml. Darüber hinaus entfällt die kostspielige und zeitaufwendige Produktion von Plasmiden in GMP-Qualität.

Dieser Beitrag wurde |transkript 3/2023 entnommen.

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