NeoSphere: Partnerschaft mit Kymera

Bei der gezielten Proteinzerstörung (targeted protein degradation, TPD) geht es darum, ein Protein, das bei einer Krankheit eine wichtige Rolle spielt und beispielsweise überexprimiert ist, durch Kopplung an das natürliche E3-Ligase-Ubiquitin-Abbausystem der Zelle über einen künstlichen Linker wieder auf ein normales Niveau zu bringen.

Im Rahmen der Vereinbarung mit Kymera wird Neosphere Biotechnologies, angesiedelt im Umfeld des Martinsrieder Innovationszentrums IZB, seine Target- und E3-Diagnostik-Plattform einsetzen, um molekulare Adhäsionsverbindungen auf Proteomebene und im nativen Kontext zu untersuchen. Kymera ist selbst auf diesem Gebiet aktiv und verstärkt sich durch die Kooperation gezielt um die Expertise in der Hochdurchsatz-Proteomik, die Neosphere einbringt. Neosphere Biotechnologies erhält eine Vorabzahlung und hat Anspruch auf erfolgsabhängige Meilensteinzahlungen, macht aber keine weiteren Angaben zur finanziellen Ausgestaltung.

„Wir freuen uns sehr über die Zusammenarbeit mit Kymera, einem weltweit führenden Unternehmen in der Entwicklung von hochinnovativen Anti-Aging-Medikamenten. Diese Partnerschaft bestätigt das einzigartige Potential der Plattform von Neosphere Biotechnologies für die systematische Erforschung von Zielmolekülen“, sagte Prof. Henrik Daub, CSO und Gründer von Neosphere Biotechnologies. „Neosphere Biotechnologies und Kymera teilen ein starkes Engagement für Innovation und die Weiterentwicklung der Entdeckung von Abbauprodukten. Durch die Kombination der außergewöhnlichen Fähigkeiten von Kymera in der Wirkstoffforschung mit unserer Fähigkeit zur schnellen Identifizierung und proteomischen Validierung neuartiger Targets, sogar für ganze Substanzbibliotheken, wollen wir wertvolle Möglichkeiten schaffen, um bisher unbehandelbare krankheitsverursachende Proteine anzugehen.“

Molekulare Antikörper nutzen das zelluläre Ubiquitin-Proteasom-System, um selektiv krankheitsverursachende Proteine abzubauen, die für bestehende Technologien unzugänglich sind. Die Technologie von Neosphere Biotechnologies identifiziert molekulare Targets mit einer Geschwindigkeit, die eine Optimierung der Wirkstoffe während des laufenden Screenings ermöglicht. Dies stellt eine einzigartige Gelegenheit dar, das Portfolio an Degradationstargets erheblich zu erweitern und das volle Potential von molekularen Klebstoffen auszuschöpfen.

Neosphere Biotechnologies nimmt für sich in Anspruch, eine Lücke zu schließen und den Zugang zu völlig neuen „Bereichen“ (Sphären) zu eröffnen. Denn obwohl Proteinabbauer/-degrader das Potential haben, Blockbuster-Medikamente in vielen therapeutischen Bereichen wie Krebs und Neurologie zu werden, ist ihre Entdeckung bisher eher zufällig. Daher ist die Reichweite und Selektivität vieler TPD-Verbindungen noch weitgehend unbekannt. Neosphere Biotechnologies kombiniert Data Independent Acquisition Mass Spectrometry (DIA-MS) mit maßgeschneiderter Dateninterpretation, um eine Hochdurchsatz-Proteomanalyse mit höchster Sensitivität, Präzision und Datenvollständigkeit zu liefern. Die Plattform ist schnell und hoch skalierbar und kann daher auch parallel zur Wirkstoffentwicklung eingesetzt werden. Ganze Substanzbibliotheken und damit Tausende von Wirkstoffmolekülen können gegen mehr als 10.000 Proteine getestet werden.

Bereits vor einigen Monaten hatte Daub gegenüber |transkript.de erklärt: „Um das volle Potential der TPD auszuschöpfen, sollte die proteomweite Analyse idealerweise die Entwicklung jedes Degrader-Moleküls von der ersten Charakterisierung im Screening-Stadium bis zur endgültigen Auswahl als echter Kandidat begleiten.“ Er betonte dabei die neue Dimension, die die Proteomik im gesamten Entwicklungsprozess ermöglicht. „Unsere Plattform ermöglicht ein umfassendes proteomisches Screening, das sowohl mit der frühen Entdeckung von Zielmolekülen als auch mit der fortgeschrittenen Wirkstoffoptimierung kompatibel ist und einen beispiellosen Zugang zu bisher unzugänglichen Zielmolekülen bietet. In Zusammenarbeit mit unseren Partnern wollen wir deren innovative Degradationschemikalien mit dem gesamten Proteom verknüpfen. Auf diese Weise schaffen wir neue Möglichkeiten für die Entdeckung von Wirkstoffen in großem Maßstab und ermöglichen unseren Partnern den Aufbau breiter und robuster Pipelines mit erstklassigen Therapeutika.“ Er betonte, dass die vielen Ansätze, die derzeit auf das Screening am Computer setzen und dabei künstliche Intelligenz einsetzen, nur eine Perspektive auf die Kandidaten liefern und nur mit einer sehr guten Datenbasis auch zu validen Ergebnissen führen. Ergänzend sollten die „echten“ Proteine und Interaktionen untersucht werden. Diese Sichtweise scheint nun auch die US-Firma Kymera Therapeutics überzeugt zu haben.

Das Feld der Degrader wird immer größer und es treten immer mehr Spezialisierungen auf. Dies betrifft Modifikationen der E3-Ligase, des Linkermoleküls (PROTAC), die spezifische Hemmung des Ubiquitinabbaus (DUB-Inhibitor) oder die Kopplung von Ubiquitin direkt an das Target. Dem Variantenreichtum sind kaum noch Grenzen gesetzt, zumal man alles Denkbare am Computer wie die reale Wirklichkeit aussehen lassen kann. Der Realitätscheck all dieser Varianten ist jedoch der klinische Proof of Concept, den der bisherige Vorreiter auf diesem Gebiet, die US-Firma Arvinas, noch nicht endgültig erbracht hat. Zwar testet sie ihr Degradationsmolekül derzeit gemeinsam mit Pfizer in einer Phase III-Studie, doch die bisherigen klinischen Ergebnisse (bei meist stark vorbehandelten und schwer erkrankten Patienten) stießen auf ein geteiltes Echo. Kymera selbst ist bereits mit drei Wirkstoffen jeweils in Phase I, und auch deshalb ist die Partnerschaft mit Neosphere eine Würdigung der dort bereitgestellten Technologieplattform – denn eigentlich sind die Amerikaner selbst schon ein ganzes Stück des Weges alleine gegangen.