Gen spielt entscheidende Rolle bei Alzheimer

Es ist bereits bekannt, dass das Gen APOE4 eine Rolle bei Alzheimer spielt. Nun fanden die Forscher um Prof. Dr. Berislav vom Institut für Physiology und Neurowissenschaften und Direktor am Zilkha Neurogenetic Institute an der Keck School of Medicine heraus, dass es molekulare Veränderungen in Blutgefäßen verursacht. Diese beeinflussen wiederum die synaptischen Verbindungen in Hirnzellen. APOE4 wirkt sich ungünstig auf die Blut-Hirn-Schranke aus, die das Gehirn vor schädlichen Substanzen schützt.

Für ihre Untersuchungen ersetzten die Forscher das APOE-Gen in Mäusen mit menschlichen Genvarianten von APOE. Das führte zu zellulären Veränderungen in der Blut-Hirn-Schranke fest und zu Schäden an den Synapsen. Dadurch kam es bei den Versuchstieren zu Verhaltensänderungen und kognitiven Dysfunktionen.

In Zusammenarbeit mit einem Team um Prof. Marcelo Pablo Coba aus dem Bereich Psychiatrie und Verhaltensforschung an der Keck School, untersuchten die Wissenschaftler mit Hilfe verschiedener Techniken die Aktivität von RNA-Molekülen. Sie verglichen die APOE4-Gen-Mäuse mit Mäusen, die ein APOE3-Gen besaßen, welches das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, mindert.

In den APOE4-Mäusen war das Zytoskelett der Endothelzellen geschädigt; die Zellen, welche entlang der Blut-Hirn-Schranke den Ein- und Austritt von Substanzen regulieren. Außerdem beobachteten die Wissenschaftler, dass bestimmte Moleküle beeinträchtigt waren, die den Zellzusammenhalt und den Transfer von Zellen aus dem Gehirn und in das Gehirn hinein regulieren.

Darüber hinaus konnten die Forscher DNA-Schäden an den Zellen, die an der Außenwand von Blutkapillaren liegen und für die Elastizität der Blutgefäße sorgen (sogenannte Pericyten) feststellen.

„Wir beobachteten einen allmählichen Rückgang von Zellen der Blut-Hirn-Schranke zu einem Zeitpunkt, wenn die synaptischen Funktionen noch ok waren“, sagte Zlokovic. „Das hielt aber nur für eine kurze Zeit an.“

Bereits nach zwei bis fünf Monaten wurden die Signale der Synapsen zwischen den Gehirnzellen unterbrochen, was zu Verhaltensänderungen bei den Mäusen führte. Auch ihre Fähigkeit, bestimmte Aufgaben zu meistern, war beeinträchtigt, insbesondere das Gedächtnis und die Orientierung.

Die detaillierte Aufklärung der durch APOE4 verursachten molekularen Veränderungen im Gehirn könnte zur Entwicklung neuer Therapien führen. Ein Ansatz wäre der Schutz des Proteinnetzwerks der Blut-Hirn-Schranke, um es länger gesund zu erhalten.

Die Wissenschaftler um Zlokovic haben bereits ein bestimmtes Molekül identifiziert und genetisch verändert, das aktivierte Protein C (aPC). In einer Phase III-Studie wird das gerinnungshemmende Protein für die Behandlung von Schlaganfällen getestet. Die Forschungsgruppe der Keck School untersucht das Gen Tight junction protein 1 (TJP1), welche eine Reihe von Funktionen in Endothelzellen übernimmt.

Ihre Ergebnisse veröffentlichte die Forschungsgruppe in der Fachzeitschrift Journal of Experimental Medicine.