Nährstoffsensor reguliert Zellwachstum

Der Proteinkomplex namens mTORC1 ist ein wichtiger Nährstoffsensor für die Proteinbiosynthese in der Zelle. Sind genügend Aminosäuren vorhanden, wird er aktiviert und fördert die Proteinsynthese. Die Forscher fanden heraus, dass mTORC1 auch eine Rolle bei der Fettsäurebiosynthese spielt. Acetyl-CoA entsteht beim Abbau von Glukose und wird durch das Enzym ACC1 in Malonyl-CoA umgewandelt, welches wiederum durch das Enzym FASN (Fettsäure-Synthase) in Fettsäuren umgewandelt wird. Ist wenig FASN vorhanden oder seine Aktivität niedrig, häuft sich Malonyl-CoA in der Zelle an. Dadurch wird die Aktivität von mTORC1 gehemmt und seine biosynthetischen Funktionen wie die Proteinbiosynthese herunterreguliert. Die Forscher entdeckten, dass Malonyl-CoA an die katalytische Tasche von mTOR bindet und ATP verdrängt.

„Malonyl-CoA ist das erste beschriebene körpereigene Stoffwechselprodukt, das mit ATP konkurriert und in einer Signalkinase in Säugerzellen wirkt“, erklärt Dr. Constantinos Demetriades, Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns und Leiter der Studie. „Bemerkenswert ist, dass dieses Phänomen von der Hefe bis zum Menschen evolutionär konserviert ist und damit einen uralten Mechanismus darstellt, über den der Fettstoffwechsel mit dem zentralen Regulator aller anderen Stoffwechselvorgänge, dem mTORC1, kommuniziert“.

Die Wissenschaftler stellten fest, dass es zwischen mTORC1, ACC1 und FASN zu physikalischen Wechselwirkungen kommt. Dabei kann der Nährstoffsensor die Konzentration von Malonyl-CoA an seinem Entstehungsort messen. Durch die Bindung von Malonyl-CoA an mTORC1 werden alle von dem Komplex nachgeschalteten Stoffwechselprozesse ausgeschaltet. Kann eine Zelle also nicht genügend Fettsäuren produzieren, blockiert die Hemmung von mTORC1 auch die Proteinsynthese, andere anabole Prozesse und schließlich das Zellwachstum, bis wieder optimale Bedingungen herrschen.

Diese Erkenntnis könnte für die Entwicklung von Krebstherapien interessant sein. In Krebsmedikamenten kommen FASN-Inhibitoren zum Einsatz, welche die Fettsäuresynthese inhibieren. Sie hemmen auch die bei Krebserkrankungen fehlregulierte mTORC1-Aktivität und wirken somit wahrscheinlich doppelt auf das Zellwachstum der Krebszellen.

Die Studie wurde gemeinsam von der Arbeitsgruppe von Dr. Demetriades am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns und dem Alternsforschungs-Exzellenzcluster CECAD der Universität zu Köln, den Forschungsgruppen von Professor Aurelio Teleman (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ), Professor Claudio De Virgilio (Universität Freiburg) und Professor Stefano Vanni (Universität Freiburg) durchgeführt.