Alles neu bei T-knife: Target, Molekül und Studie

Die knappen Informationen auf clinicaltrials.gov lassen alle Interpretationen zu: Die zweiteilige, offene klinische Studie der Phase I/II, die mit T-Zell-Rezeptor-modifizierten T-Zellen erstmals am Menschen mit TK-8001 (gegen MAGE-A1) seit Ende 2022 durchgeführt wird, sei vom Sponsor (T-knife) gestoppt worden. Was war passiert? Auf Anfrage von |transkript.de erläuterten CEO Tom Soloway (an der Pazifikküste der USA) und Gründerin und CTO Elisa Kieback (in Barcelona auf den Start der BIO Europe Spring wartend) die Beweggründe und die neue Strategie des Unternehmens.

Beide sind überzeugt, dass man aus dem bisherigen Verlauf „viel gelernt“ habe. Dennoch habe es „multifaktorielle Gründe“ für die Entscheidung gegeben, das Stoppschild zu heben. Einer der Gründe seien Komplikationen gewesen, den Produktionsprozess so robust zu gestalten, dass ausreichend hohe Zelltiter gewonnen werden können, um wie geplant klinisch relevante Dosistitrationen durchführen zu können, sagte Soloway.

Zudem konnten zwischenzeitliche Optimierungen dieser Prozesse, die T-knife parallel durch Forschung und Entwicklung etablieren konnte, nicht mehr in das Studiendesign einfließen. Ene Änderung des Studienprotokolls im laufenden Prozess ist nahezu unmöglich. „Wir haben in den vergangenen Jahren einige Lernkurven durchlaufen“, sagte Soloway, „so dass es für uns die bessere Entscheidung war, zu diesem Zeitpunkt unsere Zeit, Geld und Mühe in ein Programm zu investieren, von dem wir glauben, dass es die beste Chance hat, unsere Mission zu erreichen, transformative Resultate für Patienten zu erzielen.“ Die klinische Studie hätte zwar bereits Hinweise auf Aktivität und Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit gezeigt, aber mit dem bisherigen Herstellungsprozess sei es nicht möglich gewesen, höhere Zellzahlen für eine therapeutisch relevante lokale Anreicherung zu erreichen.

Das Unternehmen nimmt die neue Situation zum Anlass, den Ansatz von Grund auf neu zu entwickeln. Inzwischen hat T-knife (in Berlin, wo die Ausgründung stattfand, sowie in den USA) eine Serie neuartiger T-Zell-Modifikationen entwickelt, die die T-Zell-Fitness und -Persistenz verbessern sollen, eine breitere Immunantwort auslösen und die T-Zellen vor dem suppressiven Tumormilieu schützen. Dabei wurden sogenannte Switch-Rezeptoren und kostimulatorische Ko-Rezeptoren aus Erkennungs- und Signalmotifen anderer bekannter Rezeptoren in ein neues Moleküldesign integriert. T-knife plant, diese neuen Elemente in einer neuen “Supercharged”-T-Zell-Therapie zu kombinieren, um stärkere, breitere und langanhaltandere Tumorantworten zu erzielen.

Mit diesem neuartigen molekularen Ansatz richtet sich T-knife nun auch auf ein neues Zielmolekül: Statt MAGE-A1 wird nun PRAME (preferentially expressed antigen in melanoma) anvisiert. Das täten zwar auch andere Firmen, so die beiden Gesprächspartner, aber sie seien sich sicher, das beste Werkzeug in der Hand zu haben. Einen kompletten „Neustart“ der klinischen Entwicklung sieht Soloway trotz der Änderungen an Molekül und Target jedoch nicht, da die Erkenntnisse aus der klinischen Studie auch eine Basis für die nächsten Schritte und eben keine verlorene Zeit seien. Allerdings müssten die Vorbereitungen nun auf vielen Ebenen vorangetrieben werden, um voraussichtlich Ende nächsten Jahres mit einer neu zu genehmigenden klinischen Studie beginnen zu können. Partnerschaften seien für kleine Biotech-Unternehmen aber immer eine relevante Möglichkeit, teure Entwicklungen und Risiken auf mehrere Schultern zu verteilen. Und so ist es wohl kein Zufall, dass Elisa Kieback in Barcelona eine ganze Reihe von Partneringgesprächen vereinbart hat.

T-knife wurde 2015 von führenden T-Zell- und Immunologie-Experten gegründet und nutzt eine Technologie, die am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Zusammenarbeit mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin entwickelt wurde.