Nature Biotechnology, Mukhametzyanova, L., Schmitt, L.T., Torres-Rivera, J., ..., Frank Buchholz. Activation of recombinases at specific DNA loci by zinc-finger domain insertions. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-023-02121-y

Seamless Therapeutics erweitert Rekombinase-Plattform

Die Dresdner Seamless Therapeutics hat durch die enge wissenschaftliche Kooperation mit dem Forschungslabor von Frank Buchholz (TU Dresden) Zugriff auf eine technologische Weiterentwicklung: eine Fusion von Zinkfinger-DNA-Bindungsdomänen mit Rekombinasen. Dies vergrößert die spezifische Sequenzerkennung und Anwendbarkeit auch bei bisher kaum zugänglichen Targetsequenzen im Genom.

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Ganz aktuell wurde in Nature Biotechnology eine Weiterentwicklung aus Dresden im Bereich der Gene-Editing-Technologien veröffentlicht. Einem Team des Buchholz-Labors an der Technischen Universität Dresden ist es gelungen, eine Zinkfinger-konditionierte Rekombinase zu entwickeln, die zwei entscheidende Stärken vereint: die gezielte Anwendung von programmierbaren Nukleasen und die präzisen DNA-Editierungsfähigkeiten von Rekombinasen. Für die in diesem Feld aktive Firma Seamless Therapeutics, die aus dem Buchholz-Labor ausgegründet wurde, eröffnen sich damit neue Möglichkeiten. Fachleute beschreiben das Besondere an der ausgeklügelten und in vielen Experimenten erfolgreich getesteten neuen Methodik damit, dass so die bisherigen Grenzen der Genom-Editierungstechniken überwunden werden können. Gerade für die therapeutische Gen-Editierung sind eine hohe Sequenzspezifität und geringe Off-target-Effekte essentiell.  Eine Technologie, die an der Stelle Verbesserungen schafft, eröffnet den Raum für vielversprechende und sicherere Anwendung bei der Behandlung genetischer Krankheiten.

Das Biotechnologieunternehmen Seamless Therapeutics wurde gegründet, um das Potential von Rekombinasen für Patienten und die therapeutische Anwendung nutzbar zu machen. Die Gründer Anne-Kristin Heninger und Felix Lansing unterzeichneten eine exklusive Lizenzvereinbarung mit der TU Dresden für diese neuartige Technologie, die es Seamless ermöglicht, seine Rekombinase-Plattform weiter auszubauen und eine Pipeline von krankheitsmodifizierenden Produktkandidaten für ein breites Spektrum von Indikationen zu entwickeln. Auch die neuesten Entwicklungen sind in diesen Technologietransfer eingeschlossen.

Der Clue bei den bisherigen Designer-Rekombinasen von Seamless, die in Mausmodellen ihre gewünschte Aktivität bewiesen haben, ist ihre „Sequenzspezifität by Design“. Doch innerhalb der Molekülstruktur der Rekombinasen, mit dieser Struktur als natürlicher Basis, kann nur ein bestimmter Raum von interessierenden (Target-)Sequenzen in Krankheitsindikationen angegangen werden. Bestimmte Bereiche, etwa mit hochfrequenten repetitiven Motiven, werden dagegen noch nicht so gut erkannt.

Aber es gibt andere DNA-bindende Moleküle, die diese Spezifität mitbringen, sogenannte Zinkfinger-Proteine. Wenn man die DNA-Bindungsdomäne der Zinkfinger nun mit der Rekombinase fusioniert, wie in dem Nature-Paper beschrieben, kann man eine etwa 5- bis 10-fach höhere Aktivität und höhere Spezifizität bei schwierigen Sequenzen erlangen. Felix Lansing, CSO von Seamless ist gegenüber |transkript begeistert von der Weiterentwicklung: „Im neuen Modell wurde die Rekombinase noch einmal umkonstruiert und in zwei Hälften aufgespalten. In die Mitte der Hälften wurde das Zinkfinger-Bindungselement plaziert, das nun durch eine Bindung an die DNA-Erkennungssequenz die beiden Rekombinasehälften zusammenbringt und damit aktiviert. Damit ist noch stärker als zuvor die Funktionalität mit der Sequenzspezifität gekoppelt.“ Er spricht von einem konditionalen Design, das dem Genom-Editing neben der bekannteren CRISPR/Cas-Technologie einen ganz neuen Werkzeugkasten eröffne.

Auch zum eigenen Fortschritt äußerte sich Lansing und betonte, dass das Team mittlerweile aus rund 20 Rekombinase-Experten besteht, die in eigenen Laborräumen in Dresden daran arbeiten, die Pläne für dieses Jahr  umzusetzen. „Wir wollen den präklinischen Proof-of-Concept unserer Rekombinase bei der Genkorrektur zeigen. Unser Ziel ist es, so schnell wie möglich die Klinik mit einem ersten Produktkandidaten zu erreichen“, so Lansing zu |transkript. Die exakte Indikation, die genaue Sequenz solle jedoch erst später öffentlich werden. Der Grund für die Zurückhaltung mag an der hohen Aufmerksamkeit im Feld liegen, die durch den beeindruckenden Aufschlag einer 213 Mio.-Serie-A/B-Finanzierung der US-amerikanischen Tome Biosciences Mitte Dezember geweckt wurde. Über mangelndes Interesse könne sich auch Seamless nicht beklagen, so der CSO, jedoch sei die eigene Finanzierung mit dem erfahrenen Investorenkonsortium (unter anderem beteiligt Forbion und Wellington Partners) für die nächsten Schritte ausreichend. „Wir wollen dann mit unseren Daten überzeugen“, sagt Lansing, wissend, dass für die klinische Weiterentwicklung auch neues Geld nötig sein wird.

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