TCR-ähnliche Antikörper

Therapeutische Antikörper spielen eine immer größere Rolle in der Krebstherapie. Sie binden hochspezifisch an Zielproteine auf Tumorzellen und bewirken entweder direkte Antitumoreffekte oder indirekte, indem sie das Immunsystem gegen den Tumor aktivieren. Die meisten Veränderungen in Tumorzellen finden jedoch intrazellulär statt und sind für Antikörpertherapien unzugänglich.

Das menschliche Immunsystem verfügt über einen anderen Überwachungsmechanismus, bei dem Fragmente intrazellulärer Proteine über Peptid-HLA-Komplexe (pHLA) auf fast allen Körperzellen präsentiert werden. Diese pHLA-Komplexe werden von T-Zellen über spezifische T-Zell­rezeptoren (TCRs) erkannt, die darüber veränderte oder virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren. Tumorspezifische pHLAs stellen vielversprechende Targets für Immuntherapeutika dar. Neben der Entwicklung rekombinanter TCR-Wirkstoffe (zum Beispiel Immunocores KIMMTRAK gegen ein gp100-Peptid in HLA-A*02:01) können auch TCR-ähnliche Antikörper (TCR mimics/TCRm) gegen pHLA-Komplexe entwickelt werden. Bei der TCRm-Entwicklung müssen jedoch besondere Herausforderungen gemeistert werden.

Exakte Charakterisierung
HLA-I-Moleküle präsentieren eine außerordentliche Vielfalt intrazellulärer Peptide und es ist schwierig, aus über 20.000 bekannten pHLA-Varianten einzelne krankheitsspezifische Targets zu identifizieren. Aufgrund der kurzen Peptidlänge von 8 bis 12 Aminosäuren in den pHLAs besteht ein großes Risiko, dass dieselben oder ähnliche Epitope auch in gesunden Zellen und Geweben vorkommen. Deshalb sind die Anforderungen an die Spezifität eines TCRm sehr hoch und eine exakte Charakterisierung ist unerlässlich. Während typische Antikörper-Tumortargets zumeist millionenfach auf der Zelloberfläche überexprimiert sind, muss ein TCRm die wenigen hundert relevanten pHLA-­Moleküle unter Hundertausenden anderen pHLAs pro Zielzelle erkennen und eine effiziente Wirkung erzielen. Das erfordert höchste Anforderungen an Affinität, Selektivität und die Integration in hochpotente Wirkstoffkonzepte, wie T-Zell-Engager, Antikörperwirkstoff-Konjugate oder CAR-T-Zelltherapien.

Screening der Kandidaten
Um geeignete TCRm-Kandidaten zu screenen, sind riesige und hochdiverse Antikörperbibliotheken und ausgeklügelte Selek­tionsstrategien notwendig.
Kürzlich konnte die YUMAB GmbH im Rahmen des BMBF-geförderten „SafeTY-Engager“-Projektes (in Kollaboration mit der BioCopy GmbH) eine Vielzahl hochspezifischer Antikörperkandidaten aus humanen Bibliotheken gegen verschiedene pHLA-Targets (unter anderem gegen ein WT1-Peptid:HLA2*01) screenen.

TCR-ähnliche Antikörper eröffnen einen neuen Weg für Antikörperwirkstoffe gegen intrazelluläre Tumortargets, um damit bessere Krebstherapien zu entwickeln.

Dieser Gastbeitrag von Dr. Thomas Schirrmann, CEO der YUMAB GmbH, ist dem CDMO-Spezial in |transkript 1/2025 entnommen.