ADC Therapeutics überzeugt nicht mit Studiendaten

Zwar erreichte die Studie ihren primären Endpunkt einer verbesserten progressionsfreien Überlebenszeit, gleichzeitig wurde jedoch eine deutlich höhere Zahl schwerwiegender und tödlicher Nebenwirkungen im Prüfarm beobachtet.

In der Studie wurden 440 Patienten nach mindestens einer vorausgegangenen systemischen Therapie behandelt. Verglichen wurde die Kombination aus Zynlonta und Rituximab mit dem etablierten Regime R-GemOx, bestehend aus Rituximab, Gemcitabin und Oxaliplatin.

Vorteile nur gering …

Nach Angaben von ADC Therapeutics verringerte die Kombination aus Zynlonta und Rituximab das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 27% gegenüber der Kontrolltherapie. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 6,1 Monaten gegenüber 4,7 Monaten im Kontrollarm.

Auch bei den Ansprechraten zeigte sich ein Vorteil für die experimentelle Therapie. Die Gesamtansprechrate betrug 58,1% gegenüber 45,2%, die Rate vollständiger Remissionen 39,5% gegenüber 26,7%. Zudem hielten die Remissionen länger an: Die mediane Dauer einer vollständigen Remission lag bei 16,8 Monaten gegenüber 12,3 Monaten im Kontrollarm.

Keinen Vorteil zeigte die Behandlung jedoch beim Gesamtüberleben. Der Hazard Ratio-Wert für das Gesamtüberleben lag bei 0,96 und damit nahezu auf dem Niveau der Vergleichstherapie. Das Unternehmen führt dies unter anderem darauf zurück, dass Patienten im Kontrollarm häufiger und früher auf nachfolgende Lymphomtherapien wechselten.

… Sicherheit wirft Fragen auf

Besondere Aufmerksamkeit dürfte die Sicherheitsbilanz der Studie erhalten. Schwerwiegende therapiebedingte Nebenwirkungen traten bei 49,0% der Patienten im Zynlonta-Arm auf, verglichen mit 34,5% im Kontrollarm. Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch führten, wurden ebenfalls häufiger beobachtet (25,5% gegenüber 9,1%).

Auffällig war insbesondere die Zahl tödlicher unerwünschter Ereignisse (Grad 5). Diese traten bei 27 Patienten (13,2%) im Zynlonta-Arm auf, gegenüber neun Patienten (4,6%) unter R-GemOx. ADC Therapeutics verweist darauf, dass die Mehrzahl dieser Ereignisse bei Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren auftrat. Zudem sei die Beobachtungsdauer für Nebenwirkungen im Prüfarm länger gewesen, da Patienten im Kontrollarm früher auf andere Therapien wechselten.

Zulassung besteht vorläufig, wird sie formalisiert?

Die Ergebnisse sind für die regulatorische Zukunft von Zynlonta von besonderer Bedeutung. Das gegen CD19 gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat erhielt 2021 eine beschleunigte Zulassung in den USA sowie eine bedingte Zulassung in der Europäischen Union für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom nach mindestens zwei Vortherapien. Die LOTIS-5-Studie soll die für diese Zulassungen erforderlichen Bestätigungsdaten liefern.

Zugleich untersucht die Studie eine mögliche Verlagerung des Präparats in frühere Therapielinien. Die Kombination aus Zynlonta und Rituximab könnte künftig als Option für Patienten nach einer oder mehreren Vorbehandlungen infrage kommen, insbesondere wenn CAR-T-Zelltherapien oder andere komplexe Behandlungsverfahren nicht geeignet oder nicht verfügbar sind.

ADC Therapeutics plant nach eigenen Angaben für August Gespräche mit der US-Arzneimittelbehörde FDA. Ein Antrag auf Erweiterung der Zulassung soll im vierten Quartal 2026 eingereicht werden.

Börse reagiert eindeutig: negativ

An der Börse wurden die Ergebnisse kritisch aufgenommen. Die Aktie von ADC Therapeutics verlor nach Veröffentlichung der Daten zeitweise rund 57% an Wert, bis zum Börsenschluss in den USA betrug der Kursverlust um die 2/3. Investoren reagierten damit offenbar auf die Diskrepanz zwischen dem erreichten Wirksamkeitsendpunkt und den Sicherheitsbedenken. Für die Zulassungsbehörden dürfte nun die Nutzen-Risiko-Abwägung im Mittelpunkt stehen: Einer verbesserten Krankheitskontrolle stehen das Ausbleiben eines Überlebensvorteils sowie eine erhöhte Rate schwerer und tödlicher Nebenwirkungen gegenüber.