Phinomics bringt eine neue Ebene der Krebsbiologie aus den USA nach Berlin

Mit Phinomics zieht ein ungewöhnliches Biotechnologieunternehmen aus dem Silicon Valley in das Bayer Co.Lab Berlin ein. Anders als viele KI-Start-ups setzt das Stanford-Spin-out nicht primär auf bessere Algorithmen, sondern auf eine bislang weitgehend übersehene biologische Informationsquelle: die extrachromosomale zirkuläre DNA (eccDNA). Das Unternehmen ist überzeugt, dass sich darin entscheidende Hinweise auf die Entstehung von Krebs und vor allem auf die Entwicklung von Therapieresistenzen verbergen.

Warum die extrachromosomale DNA so interessant ist

Das klassische Bild der Krebsgenetik geht davon aus, dass die relevanten genetischen Veränderungen auf den Chromosomen liegen. Es gab schon länger auch Untersuchungen, ob sich bei Krebszellen die Kopienzahl von Chromosomen verändert oder einzelne Genabschnitte vervielfältigt werden. In den vergangenen Jahren hat sich gezeigt, dass Tumorzellen häufig zusätzliche DNA-Ringe außerhalb der Chromosomen besitzen. Diese sogenannte extrachromosomale zirkuläre DNA (eccDNA) oder Circulome (Zirkulome) trägt häufig Onkogene und kann unabhängig vom eigentlichen Genom vervielfältigt werden – und nach reinem Zufallsprinzip in unterschiedlicher Anzahl an Tochterzellen weitergegeben werden. Die genaue Ursache und der Mechanismus zur Entstehung von eccDNA ist noch unklar. Klar ist jedoch, dass dadurch ein eigener Vererbungsgang jenseits von Mendel entsteht, der sehr reaktiv auf Umweltsignale ist: etwa einen Wirkstoff gegen ein bestimmtes Tumorzielmolekül.

Wie bei der Resistenzbildung von Bakterien, die DNA-Bruchstücke auf Plasmiden mit sich führen und darauf Genprodukte codiert haben können, die Resistenzmechanismen begünstigen, kann eine Tumorzelle mit der starken Ausbildung von eccDNA innerhalb kurzer Zeit große Mengen wachstumsfördernder Gene produzieren. Es kann aber auch wie im Zeitraffer eine Evolution dieser eccDNA entstehen, mit dem einem Wirkstoff, der das wachstumsfördernde Gen inhibieren soll „ausgewichen“ werden kann.

Da diese DNA-Ringe bei der Zellteilung ungleichmäßig verteilt werden, entstehen innerhalb eines Tumors ständig neue Zellpopulationen mit unterschiedlichen genetischen Eigenschaften. Genau diese Heterogenität gilt als einer der wichtigsten Gründe dafür, dass Tumoren unter einer Therapie resistente Zellklone entwickeln. Während empfindliche Krebszellen absterben, überleben Varianten mit günstigerer Ausstattung an eccDNA und wachsen weiter.

Mittlerweile wird eccDNA mit mindestens der Hälfte aller Krebserkrankungen in Verbindung gebracht. Obwohl ihre Bedeutung seit Jahren bekannt ist, blieb sie bislang für viele Sequenzierungsverfahren praktisch unsichtbar. Die Herausforderung lag sowohl in der Isolierung dieser DNA als auch in ihrer bioinformatischen Auswertung.

Von der Resistenz zur Targetsuche

Hier setzt Phinomics an. Das Unternehmen hat nach eigenen Angaben Verfahren entwickelt, mit denen sich das Circulome mit einer rund 100-fach höheren Sensitivität als mit herkömmlichen Methoden erfassen lässt. Anschließend werden diese Daten mit genomischen, transkriptomischen, epigenetischen und proteomischen Informationen derselben Patientenprobe kombiniert. Daraus entsteht ein umfassender Multi-Omics-Datensatz, den erklärbare KI-Modelle (Explainable AI) analysieren. Ziel ist es, bisher verborgene Krankheitsmechanismen, neue therapeutische Zielstrukturen und frühe Resistenzmechanismen zu identifizieren.

Der Ansatz unterscheidet sich damit von vielen bestehenden KI-Plattformen. Während diese vor allem auf immer größere Datenmengen setzen, argumentiert Phinomics, dass die eigentliche Limitation in der Unvollständigkeit der biologischen Daten liegt. Wenn eine wesentliche Ebene der Krebsbiologie gar nicht gemessen werde, könnten auch leistungsfähige Foundation Models sie nicht berücksichtigen.

Berlin als Brücke nach Europa

Für die europäische Expansion hat das Unternehmen das Bayer Co.Lab Berlin gewählt. Dort entsteht ein enges Netzwerk mit der Charité, dem Berlin Institute of Health (BIH), dem Max-Delbrück-Centrum sowie künftig den Riverside Labs und dem Berliner Zentrum für Gen- und Zelltherapien. Von Berlin aus will Phinomics Kooperationen mit Pharmaunternehmen sowie akademischen Einrichtungen aufbauen und seine Plattform insbesondere für die Onkologie einsetzen.

Für Guido Mathews, der als CBO von Phinomics zum Bayer-Campus in Berlin zurückkehrt, wo er lange im Bereich Künstliche Intelligenz gewirkt hatte, ist der Standort hervorragend aufgestellt: „Die Teilnahme der Charité und des Max-Delbrück-Centrums an der internationalen Cancer Grand Challenge zu DNA‑Ringen (2022, die Red.) macht Berlin zu einem weltweit sichtbaren Hotspot für eccDNA‑Forschung. Für uns ist dieses Umfeld ein wichtiger Faktor bei der Standortbewertung, in die wir stets das gesamte biomedizinische Ökosystem einbeziehen“, sagte er gegenüber der |transkript-Redaktion.

Bayer Co.Lab mit herausforderndem Auswahlprozess

Für Mathews war der Durchlauf des Auswahlprozesses der Bayer-Experten zur Aufnahme als Start-up in das Co.Lab kein Heimspiel, sondern eine „besondere Herausforderung“. Extrachromosomale DNA entwickelt sich zunehmend zu einem eigenständigen Forschungsfeld der Krebsbiologie. Sie könnte erklären, warum viele Tumoren trotz zunächst erfolgreicher Therapie immer wieder Resistenzen entwickeln und sich evolutionär besonders schnell anpassen.

Sollte sich der Ansatz von Phinomics klinisch bewähren, könnte eccDNA künftig bereits in der frühen Wirkstoffentwicklung berücksichtigt werden – mit dem Ziel, Resistenzmechanismen nicht erst nach ihrem Auftreten zu analysieren, sondern sie bereits bei der Auswahl neuer Targets und Wirkstoffe vorherzusehen. Genau darin liegt der wissenschaftliche Anspruch des Unternehmens: eine bislang verborgene Ebene der Tumorbiologie sichtbar zu machen und damit die Präzisionsonkologie um eine entscheidende Dimension zu erweitern.

Für Mathews ist dabei auch wichtig zu erkennen, dass die KI immer nur so gut eingesetzt werden könne, wie man ihr Daten zur Verfügung stellen kann. „Die Leistungsfähigkeit von KI in der Wirkstoffforschung wird künftig weniger durch größere Modelle sondern durch vollständigere biologische Daten bestimmt“, kommentierte er gegenüber |transkript. „Mit unserer Plattform erfassen wir über die extrachromosomale zirkuläre DNA (eccDNA) eine bislang kaum zugängliche Ebene der Krebsbiologie, die zunehmend mit Tumorentwicklung und Therapieresistenz in Verbindung gebracht wird und integrieren sie mit weiteren Omics-Daten in einem gemeinsamen KI-Modell und Knowledgraphen. Ziel ist es, Krankheitsmechanismen und therapeutische Angriffspunkte sichtbar zu machen, die bisherigen Ansätzen verborgen bleiben. Durch unsere proprietären Knowledge Graphen bieten wir KI-Modellen auf der Basis von viel tiefer gehender und kompletterer, kausaler Biologie eine neue Trainingsgrundlage, die deren Performance signifikant verbessern wird“, glaubt Mathews.

Hinweise auf wissenschaftliche Quellen:

u.a.: David Nathanson Science 2014 https://www.science.org/doi/10.1126/science.1241328; Bailey C, Shoura MJ, Mischel PS, Swanton C. Extrachromosomal DNA: relieving heredity constraints, accelerating tumour evolution. Annals of Oncology. 2020;31(7):884-893. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.303