RNA-Wirkstoffe: zweiter Anlauf für miR-21

RNA-Wirkstoffe kennen alle seit der Pandemie und einem milliardenfach verimpften mRNA-Impfstoff. Doch auch als eigenständige Wirkstoffklasse hat sich eine große Vielfalt im Feld der RNA entwickelt und bereits über Zulassungen den Patienten erreicht. Hier sind so genannte Antisense-Wirkstoffe, silencing-siRNA-Wirkstoffe die gegen bestimmte RNA-Moleküle im Organismus wirken zu nennen, aber zunehmend auch Wirkstoffe (meist small molecules), die auf die regulatorischen RNA-Moleküle wirken. Diese spielen beim Zusammenfügen von Genbausteinen einen Rolle (dem Spleißen) oder noch weiter oben in der Aktivierungskette in der Regulation (Herauf- oder Herunterregeln) des Abschreibens von einer bestimmten Geninformation.

Was bisher schon funktioniert

RNA-Therapeutika bilden eine vergleichsweise junge, aber mittlerweile klinisch etablierte Wirkstoffklasse. Ihr Grundprinzip besteht darin, krankheitsverursachende Proteine gar nicht erst entstehen zu lassen. Statt fertige Proteine zu blockieren, greifen sie eine Ebene früher an – bei der messenger-RNA (mRNA) oder deren Vorstufen (pre-mRNA), also bei der genetischen Bauanleitung selbst.

Ein zentraler Ansatz ist die RNA-Interferenz (siRNA, small interfering RNA). Diese nutzt einen natürlichen zellulären Mechanismus, um gezielt bestimmte mRNA-Moleküle abzubauen und damit die Produktion eines krankheitsrelevanten Proteins zu unterdrücken („Gene Silencing“). Ein Meilenstein war 2018 die Zulassung von Onpattro (Wirkstoff Patisiran, Alnylam Inc.) zur Behandlung der hereditären Transthyretin-vermittelten Amyloidose (hATTR) – das erste zugelassene siRNA-Medikament. Es folgten weitere Vertreter wie Givlaari (ebenfalls von Alnylam) gegen akute hepatische Porphyrie, Oxlumo (der dritte Wirkstoff von Alnylam) zur Therapie der primären Hyperoxalurie Typ 1 sowie Leqvio (von Novartis), das durch den Abbau der PCSK9-mRNA den Cholesterinspiegel senkt.

Eine zweite wichtige Gruppe sind Antisense-Oligonukleotide (ASOs). Dabei handelt es sich um kurze, synthetische DNA- oder RNA-Sequenzen, die spezifisch an eine Ziel-RNA binden. Je nach Design können sie den enzymatischen Abbau der RNA auslösen oder das Spleißen – also die Reifung der pre-mRNA – gezielt verändern. Ein prominentes Beispiel ist Spinraza (Biogen) zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA). Es moduliert das Spleißen so, dass wieder ein funktionsfähiges Protein gebildet wird. Auch Tegsedi (Ionis Pharmaceuticals) zur Behandlung der hATTR oder Eteplirsen (Sarepta Therapeutics) bei Duchenne-Muskeldystrophie gehören zu dieser Klasse.

Neben diesen nukleinsäurebasierten Ansätzen existieren zudem kleinmolekulare Spleiß-Modulatoren. Sie greifen direkt in den Prozess der RNA-Verarbeitung ein, ohne selbst aus Nukleinsäuren zu bestehen. Ein Beispiel ist Evrysdi (Genentech/Roche), das ebenfalls bei SMA eingesetzt wird und das Spleißen der SMN2-mRNA reguliert.

Seit den ersten Zulassungen 2016/2018 haben diese Therapien insbesondere bei genetischen und seltenen Erkrankungen neue Behandlungsoptionen eröffnet. Sie markieren einen Paradigmenwechsel: Statt Symptome oder Proteine zu bekämpfen, wird die Krankheitsursache auf RNA-Ebene adressiert, bevor ein fehlerhaftes Protein überhaupt entsteht.

Vom Rückschlag zum neuen Anlauf mit zielgerichteter Therapie

Nach einigen Jahren Forschungsarbeit wird verstärkt ein Ansatz untersucht, der die micro-RNA genannten Informationsträger aus dem Feld der regulatorischen RNA addressiert. Während mehrere siRNA- und Antisense-Therapien (ASOs) inzwischen zugelassen sind, steht der klinische Durchbruch bei MicroRNA-(miR)-basierten Therapien bislang noch aus. MiRs sind kurze RNA-Moleküle, die die Genregulation über mRNAs steuern und eine zentrale Rolle bei der Entstehung zahlreicher Erkrankungen spielen – was sie zu vielversprechenden therapeutische Zielstrukturen macht.

Die frühe miR-21-Story: Von Würzburg über San Diego zu Sanofi – und zurück

Ein zentrales Beispiel für die Chancen und Herausforderungen dieses Ansatzes ist miR-21, die als eine der am besten untersuchten MicroRNAs angesehen wird. Ihre Überexpression wurde in zahlreichen entzündlich-fibrotischen Erkrankungen nachgewiesen, darunter Herzinsuffizienz, COPD und idiopathische Lungenfibrose (IPF). Daher gilt die Hemmung von miR-21 mittels eines ASOs (antimiR-21) seit mehreren Jahren als vielversprechender therapeutischer Ansatz zur Behandlung entzündlich-fibrotischer Erkrankungen. Die Indikationen könnten jedoch in Zukunft sehr viel breiter aufgefächert werden: Auch in der Onkologie – etwa bei Lungenkrebs – spielt insbesondere der Anstieg von miR-21 in Makrophagen eine pathophysiologische Rolle.

Zu den Wegbereitern dieses Ansatzes zählt Prof. Stefan Engelhardt, damals (zusammen mit Prof. T. Thum) an der Universität Würzburg, heute an der TU München, als Miterfinder des ursprünglichen antimiR-21-Patents. Das Patent wurde exklusiv an Regulus Therapeutics, San Diego (USA) lizenziert und gelangte später zu Sanofi. Deren Wirkstoffkandidat Lademirsen, ein Anti-miR-21-Oligonukleotid, wurde in einer Phase II-Studie bei Alport-Syndrom getestet.

Nach einer Interimsanalyse beendete Sanofi jedoch die Entwicklung: Lademirsen zeigte keine klinisch relevante Verbesserung der Nierenfunktion gegenüber Placebo. Sicherheitsprobleme traten nicht auf – der Abbruch erfolgte aufgrund mangelnder Wirksamkeit. Seitdem gibt es keine aktive klinische Studie mit einem miR-21-Inhibitor in entzündlich-fibrotischen Indikationen.

Grundproblem der MicroRNA-Therapien: Breite Wirkung, schwieriges Delivery

Der Unterschied zu etablierten siRNA-Therapien ist konzeptionell bedeutsam: Während siRNAs gezielt eine einzelne mRNA adressieren, reguliert eine MicroRNA wie miR-21 zahlreiche Ziel-mRNAs gleichzeitig. Diese Netzwerkfunktion macht sie biologisch attraktiv, erhöht jedoch das Risiko von Off-Target-Effekten.

Hinzu kommt das Delivery-Problem. Unzureichende oder unspezifische Verteilung im Körper kann zu Nebenwirkungen führen oder die Wirksamkeit begrenzen. Erfolgreich bewährt hat sich hier bislang vor allem das GalNAc-Prinzip von Alnylam Pharmaceuticals, das siRNAs gezielt in Hepatozyten transportiert.

Dass gezielte RNA-Ansätze dennoch erhebliches wirtschaftliches Potenzial besitzen, zeigen prominente Transaktionen: 2024 übernahm Novo Nordisk für bis zu 1,025 Mrd. Euro die Cardior Pharmaceuticals (Hannover) um Prof. Thomas Thum und Dr. Claudia Ulbrich und den miR-132-Inhibitor CDR132L. 2025 verstärkte sich Novartis mit der Übernahme von Regulus Therapeutics (siehe oben) mit dem miR-17-Kandidaten Farabursen im Bereich Nierenerkrankungen.

Neuer Ansatz: Zelltypspezifität und lokale Applikation

Vor diesem Hintergrund entstand bereits mit der Gründung der Rnatics GmbH 2021 aus der Technischen Universität München heraus ein neuer Entwicklungsansatz rund um einen miR-21-Antagonisten namens RCS-21. Der zentrale Unterschied zu früheren Programmen liegt in der gezielten Zelltypspezifität. Durch eine Trimannose-Kopplung soll der Wirkstoff durch Inhalation selektiv in Lungenmakrophagen aufgenommen werden – jene Immunzellen, die bei vielen entzündlich-fibrotischen Erkrankungen als Treiber der Pathologie gelten. Dadurch soll RCS-21 als first-in-class, inhalierbares und Makrophagen-gerichtetes RNA-Therapeutikum hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen direkt in Lungenmakrophagen erreichen und zugleich die systemische Exposition sowie unerwünschte Effekte minimieren. Der Ansatz adressiert damit die zwei klassischen Schwachstellen von miR-Therapien: unspezifisches Delivery und daraus resultierende Nebenwirkungen. In der Corona-Pandemiezeit war der Ansatz eines Nasensprays mit diesem Wirkstoff dem damaligen BMBF schon eine Fördersumme von rund 7 Mio. Euro wert.

Nun hat die Münchner Rnatics GmbH vom Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) aktuell eine neuerliche Förderung in Höhe von 2,7 Mio. Euro erhalten. Dies soll die Entwicklung bis in die klinische Phase II ermöglichen. Geplant ist zunächst eine Studie bei idiopathischer Lungenfibrose, sowohl in der chronischen Verlaufsform als auch bei akuten Exazerbationen für die es bisher nur unzureichende Behandlungsoptionen gibt. Für weiterführende Phase II-Programme sollen anschließend Investoren gewonnen werden.

Am Wendepunkt

Zwanzig Jahre nach den ersten Patentarbeiten zu miR-21 steht das Feld damit an einem möglichen Wendepunkt. Die Akteure tummeln sich schon eine Weile auf diesem Spielfeld: Mitgründer von Rnatics ist Prof. Stefan Engelhardt sowie Prof. Klaus Rabe, im Beirat sitzt Prof. Thomas Thum (ex-Cardior), mit Geschäftsführer Dr. Thomas Frischmuth und Dr. Christina Beck koordinieren erfahrener Oligonukleotid-Experten die weitere Wirkstoffentwicklung und -analytik. Der Rückschlag mit Lademirsen hat gezeigt, dass eine reine Zielvalidierung nicht ausreicht. Entscheidend ist die präzise, zelltypspezifische und organspezifische Steuerung. Sollte dieser neue Ansatz erfolgreich sein, könnte miR-21 – lange als vielversprechend, aber klinisch schwer greifbar eingeordnet – doch noch den Sprung von der molekularen Hypothese zur therapeutischen Realität schaffen.