KI lernt den zellulären Kontext: Berliner Modell sagt Genaktivität genauer voraus

Forscher des Max-Planck-Instituts für Molekulare Genetik (MPIMG) in Berlin haben ein KI-Modell entwickelt, das die Aktivität regulatorischer DNA-Sequenzen unter Berücksichtigung des jeweiligen Zelltyps vorhersagen kann. Das in Nature Communications vorgestellte Deep-Learning-Modell Corgi (Context-aware Regulatory Genomics Inference) soll damit eine zentrale Schwäche bisheriger Sequence-to-Function-Modelle überwinden: den fehlenden biologischen Kontext.

In den vergangenen Jahren haben KI-Modelle erhebliche Fortschritte bei der Vorhersage erzielt, welche Auswirkungen genetische Varianten auf die Genregulation haben könnten. Solche Werkzeuge sollen dabei helfen, aus Millionen genetischer Unterschiede diejenigen herauszufiltern, die tatsächlich die Genexpression verändern und damit möglicherweise an Krankheiten beteiligt sind.

DNA-Grammatik über die Sequenz hinaus

Die meisten bisherigen Modelle betrachten jedoch ausschließlich die DNA-Sequenz. Tatsächlich hängt die Aktivität eines Gens aber wesentlich davon ab, in welchem Zelltyp es sich befindet. Dieselbe regulatorische Sequenz kann sich beispielsweise in einer Nervenzelle anders verhalten als in einer Leberzelle, weil dort jeweils unterschiedliche regulatorische Proteine aktiv sind.

„Mit Corgi haben wir ein Modell geschaffen, das viele dieser Einschränkungen überwindet. Es kann Messgrößen im Zusammenhang mit der Genomaktivität korrekt vorhersagen, darunter Genexpression, Chromatinzustand und Histonmodifikationen“, sagt Erstautor Ekin Deniz Aksu.

Um diesen zellulären Kontext abzubilden, integrierten die Berliner Bioinformatiker um Martin Vingron beim Training des Modells zusätzlich Expressionsdaten regulatorischer Gene. Dadurch soll Corgi nicht nur die DNA-Sequenz selbst, sondern auch das jeweilige regulatorische Umfeld berücksichtigen.

„Um unser Modell zu trainieren, haben wir eine Architektur entwickelt, die der tatsächlichen biologischen Realität in einer Zelle besser entspricht. Dazu haben wir Expressionsdaten einer großen Anzahl regulatorischer Gene integriert“, erläutert Aksu.

Epigenetik und Zell-Kontext

Neben Corgi entwickelten die Wissenschaftler auch eine erweiterte Version namens Corgi+, die epigenetische Eigenschaften aus RNA-Sequenzierungsdaten ableiten kann. Nach Ansicht der Autoren könnte dies künftig helfen, experimentelle Datensätze zu ergänzen, insbesondere wenn nur wenige Proben verfügbar sind – etwa bei seltenen Zelltypen oder begrenztem Patientenmaterial.

Langfristig sehen die Forscher Anwendungen in virtuellen Zellmodellen. Diese sollen künftig nicht nur zelluläre Signalwege, sondern auch regulatorische Prozesse auf DNA-Ebene simulieren und damit präzisere Aussagen über die Folgen genetischer Veränderungen ermöglichen.

„Wir glauben, dass unser Modell in Zukunft dazu beitragen könnte, Sequence-to-Function-Modelle mit virtuellen Zellen zu verbinden“, sagt Aksu.

Die Autoren betonen jedoch, dass es sich zunächst um ein Vorhersagemodell handelt. Ob die KI-generierten Hypothesen biologisch zutreffen, muss weiterhin experimentell überprüft werden. Langfristig könnten solche Systeme Wissenschaftler dabei unterstützen, Wirkstoffkandidaten virtuell zu screenen und zu verstehen, wie bestimmte Mutationen zelluläre Prozesse verändern und komplexe Krankheitsphänotypen verursachen.

Originalpublikation:

Aksu, E.D., Vingron, M. Context-aware sequence-to-function model of human gene regulation. Nat Commun 17, 6200 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-75527-2

Weitere Informationen: https://www.molgen.mpg.de