Plectonic und Evotec: Molekulare Logik gegen solide Tumoren

T-Zell-Engager gehören zu den vielversprechendsten Immuntherapieansätzen der vergangenen Jahre. Sie bringen Immunzellen und Tumorzellen räumlich zusammen und können dadurch eine gezielte Immunantwort auslösen. In der Behandlung hämatologischer Erkrankungen hat dieses Prinzip bereits klinische Erfolge erzielt. Bei soliden Tumoren ist die Bilanz dagegen deutlich ernüchternder.

Ein Grund dafür ist die Tumorselektivität. Zielstrukturen, die sich auf Krebszellen finden, kommen häufig auch in gesundem Gewebe vor. Wird eine T-Zelle durch einen klassischen Engager aktiviert, kann sie deshalb nicht nur den Tumor angreifen. Die Folge können erhebliche Off-Target-Toxizitäten sein, die den therapeutisch nutzbaren Dosisbereich begrenzen.

T-Zellen mit einem molekularen Logikgatter selektieren

Genau an diesem Punkt setzt Plectonic Biotech an. Das Unternehmen aus dem Life-Sciences-Businesspark in Hallbergmoos am Flughafen entwickelte bisher eher unter dem Radar die Technologieplattform LOGIBODY, die aus einem klassischen „Ja-oder-nein“-Prinzip der Zielerkennung ein komplexeres biologisches Entscheidungssystem machen soll.

Die Grundidee klingt zunächst einfach: Eine einzelne Tumorstruktur soll nicht ausreichen, um eine T-Zelle zu aktivieren. Stattdessen soll das Molekül eine Kombination mehrerer Antigene erkennen. Erst wenn die vorher definierte Signatur vorhanden ist, wird die gewünschte Immunaktivierung ausgelöst.

Plectonic bezeichnet seine Wirkstoffe deshalb als programmierbare DNA-Protein-Therapeutika. DNA dient dabei als programmierbare Komponente, die mit Proteinstrukturen zu therapeutischen Molekülen kombiniert wird. Entscheidend ist weniger die DNA selbst als die Möglichkeit, damit durch ein definiertes „Origami“ die räumliche und funktionelle Architektur des Moleküls zu definieren.

Das Ergebnis soll sich wie ein molekulares AND-Gatter verhalten: Antigen A allein reicht nicht, Antigen B allein ebenfalls nicht. Erst A und B zusammen erfüllen die Voraussetzung für die Aktivierung.

Plectonic hat das Prinzip präklinisch bereits mit dualen Targeting- und kostimulatorischen Strategien untersucht. Und die Firma versteht sich keineswegs als Dienstleister für Pharma, sondern will mit der Plattform eigene Schritte in die klinische Entwicklung machen.

Zwei Technologien, zwei Stellschrauben

Dafür kommt Evotec ins Spiel als Validierungsreferenz. Die Zusammenarbeit entstand an einem Poster auf einer wissenschaftlichen Konferenz vor wenigen Monaten, erzählt Plectonic-CEO Klaus Wagenbauer der |transkript-Redaktion. Das Hamburger Unternehmen fand Interesse und wollte seine BiTco-Plattform mit dem Plectonic-Raster austesten. Sie basiert auf einem nicht blockierenden CD2-Antikörper, der T-Zellen ein zusätzliches kostimulatorisches Signal geben soll.

Die beiden Technologien adressieren damit unterschiedliche Ebenen derselben biologischen Herausforderung. LOGIBODY entscheidet, wo die Immunreaktion stattfinden soll. BiTco soll bestimmen, wie stark die T-Zelle darauf reagiert. Nach dem Konzept von Evotec soll dieses zusätzliche Signal die T-Zell-Aktivität und Persistenz im Tumormikromilieu verbessern und einer funktionellen Erschöpfung der Zellen entgegenwirken.

Die ersten Tests, die bereits durchgeführt wurden, zeigten, dass die Plectonic-DNA-Origami-Raster einfach individuell anzupassen sind, und brachten auch erste positive Signale hervor, dass das Konzept des CD2-Binders funktionieren könnte.

In der nun vereinbarten Forschungskooperation wollen die Partner deshalb ausgiebiger testen, ob sich beide Mechanismen über weitere Zielstrukturen kombinieren lassen: eine präzise, logisch gesteuerte Tumorerkennung auf der einen und eine verstärkte T-Zell-Kostimulation auf der anderen Seite. Noch handelt es sich ausdrücklich um präklinische Forschung. Ziel ist zunächst der valide Proof of Concept.

Das eigentliche Potenzial liegt in der Modularität

Für Plectonic dürfte dabei weniger die einzelne Kooperation mit Evotec entscheidend sein als die Frage, ob sich LOGIBODY als plattformfähige Technologie erweist. Denn die Logik hinter der Plattform lässt sich grundsätzlich auf unterschiedliche Zielstrukturen übertragen. Statt einen Wirkstoff lediglich gegen ein einzelnes Antigen zu richten, könnte ein LOGIBODY-Molekül auf verschiedene Kombinationen von Tumormarkern programmiert werden.

Das eröffnet eine andere Entwicklungslogik als bei klassischen Antikörpern. Ein Tumor muss nicht zwingend ein einzigartiges Antigen tragen. Entscheidend könnte vielmehr sein, dass er eine bestimmte Kombination von Merkmalen aufweist, die gesundes Gewebe selten präsentiert.

Gerade bei soliden Tumoren könnte diese kombinatorische Erkennung einen wichtigen Unterschied machen. Tumoren sind biologisch heterogen und unterscheiden sich stark voneinander. Eine Plattform, die mehrere Zielstrukturen kombinieren und unterschiedliche logische Erkennungsregeln abbilden kann, wäre deshalb potenziell breiter einsetzbar als ein einzelnes Target.

Plectonic spricht daher von einer Pipeline multispezifischer T-Zell-aktivierender Biologika. Die Technologie soll nicht nur die Tumorerkennung verändern, sondern auch neue Kombinationen aus Targeting und Immunaktivierung ermöglichen.

Warum die Technologie gerade jetzt interessant ist

Die Entwicklung kommt zu einem Zeitpunkt, an dem die T-Zell-Aktivierung in der Onkologie einen technologischen Sprung macht. Neben klassischen bispezifischen Antikörpern entstehen zunehmend multispezifische Moleküle, neue kostimulatorische Konzepte und zelluläre Therapien. Gleichzeitig rückt die Behandlung solider Tumoren stärker in den Fokus.

Der Grund ist die schiere Größe des Marktes: Solide Tumoren machen den weit überwiegenden Teil aller Krebserkrankungen aus. Die Erfolge bei Leukämien, Lymphomen und anderen hämatologischen Erkrankungen lassen sich bislang nur begrenzt übertragen.

Plectonics Ansatz setzt deshalb nicht einfach auf mehr T-Zell-Aktivierung, sondern auf deren Kontrolle. Das ist möglicherweise der entscheidende Punkt. Denn bei Immuntherapien ist die stärkste Immunantwort nicht zwangsläufig die beste. Entscheidend ist, wo, wann und gegen welche Zellen sie ausgelöst wird. LOGIBODY von Plectonic versucht, diese Entscheidung auf molekularer Ebene zu programmieren.

Klaus Wagenbauer, Mitgründer und CEO von Plectonic, ist schon lange mit der DNA-Origami befasst. Als Forscher im Labor von Hendrik Dietz bastelte er künstliche Hüllen im Virusformat, die als neuartige Medikamentenverpackung dienen könnten. Mit diesen Arbeiten gewannen er und seine Mitstreiter den m4-Award des bayerischen Wirtschaftsministeriums, vergeben durch die Clusterorganisation BioM. Vor kurzem half auch die SPRIND-Agentur mit einer Förderung, um den Ansatz näher an die klinische Erprobung zu bringen. Nun sieht sich Plectonic in der Lage den „Stealth-Modus zu verlassen“, wie Wagenbauer sagte. Man suche nun Finanzierungspartner für eine Serie A.