Degrader, Glues und Proximity – ein neues Feld

„Gezielte Degradation ist nur der Anfang dessen, was Induced Proximity leisten kann“, sagte Georg Winter, Ph.D., Gründer und Chief Scientific Advisor von Proxygen sowie ein Pionier des Feldes. „Unsere Arbeit konzentriert sich darauf zu verstehen, wie man Proteine so zusammenbringt, dass sie die zelluläre Biologie neu programmieren – und damit die Tür zu völlig neuen therapeutischen Modalitäten öffnet.“

Künftig verfolge das Wiener Unternehmen eine Doppelstrategie hieß es zu Proxygen vor einigen Wochen: Einerseits sollen die führenden Programme im Bereich molecular glue degrader vorangetrieben werden. Andererseits wird die Pipeline über reine Protein-Degradation hinaus erweitert. Proxygen ist ein Biotechnologieunternehmen mit Sitz in Wien, gegründet  2020 als Spin-off des CeMM Forschungszentrums für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften. Aufbauend auf umfassender Expertise im Bereich molecular glue degrader erweitert das Unternehmen seine Forschung auf weitere Mechanismen der Proximity-Induktion, um zelluläre Prozesse gezielt zu reprogrammieren und hochwertige Zielstrukturen in der Onkologie und darüber hinaus zu adressieren.

Proxygen kombiniert computergestütztes Design, chemische Biologie und funktionelle Genomik, um systematisch neue proximity-basierte Wirkstoffe zu identifizieren und zu entwickeln. CEO Bernd Boidol im Gespräch mit |transkript:

transkript: Wie ist die aktuelle Marktsituation nach der Zulassung von Arvinas/Pfizer einzuordnen? Ist das ein Türöffner für die Technologie – auch vor dem Hintergrund, dass nicht alle Erwartungen sofort erfüllt wurden und erste Programme gemischte Ergebnisse gezeigt haben?

Bernd Boidol: Die FDA-Zulassung von Veppanu ist ein Meilenstein für das gesamte Feld der Induced Proximity. Sie validiert auf höchster regulatorischer Ebene, dass das gezielte Rekrutieren der zelleigenen Abbaumaschinerie zur Eleminierung krankheitsverursachender Proteine nicht nur elegante Biologie ist, sondern echte Medizin. Für alle, die in diesem Bereich arbeiten – auch für uns bei Proxygen – ist das von enormer Bedeutung.

Gleichzeitig ist die Entwicklung von vepdegestrant/Veppanu auch lehrreich. Das Medikament wirkt – und zwar klinisch relevant – insbesondere bei Patientinnen und Patienten, deren Tumoren ESR1-Mutationen tragen. In der unselektierten Gesamtpopulation war der Nutzen dagegen nicht nachweisbar. Das ist kein Scheitern des Degrader-Konzepts, sondern eine präzise Bestätigung eines zentralen Prinzips: Induced Proximity entfaltet seine volle Wirkung nur dann, wenn der richtige Zielmechanismus gewählt wird.

Genau diese Logik prägt unsere Arbeit bei Proxygen. Wir fragen nicht: ‚Können wir dieses Protein degradieren?‘, sondern: ‚Ist dies ein Protein, bei dem Degradation – insbesondere über molecular-glue-induzierte Mechanismen – einen therapeutischen Vorteil erzeugt, den keine andere Modalität erreichen kann?‘ Es gibt zahlreiche krankheitsrelevante Proteine, bei denen die vollständige Eliminierung entscheidend ist, nicht nur die Hemmung einer Funktion. Dazu gehören Scaffold-Proteine, Proteine mit Resistenzmutationen, die klassischen Inhibitoren entkommen, sowie hoch homologe Zielstrukturen, bei denen selektive Inhibition grundsätzlich schwierig ist. Und mit einer neuen Technologie adressieren wir auch Proteine, bei denen ein Funktionsverlust nicht ausreicht. Genau hier entfaltet Induced Proximity seine besondere Stärke – nicht als Alternative, sondern als grundlegend anderer Ansatz.

Das Arvinas/Pfizer-Programm hat dem Feld trotz aller kommerziellen Komplexität etwas sehr Wertvolles gegeben: den Beweis, dass dieser Mechanismus beim Menschen funktioniert, und den klaren Hinweis, dass der Weg zum klinischen Erfolg über eine strenge, biologisch getriebene Zielauswahl führt. Genau auf diesem Weg befindet sich Proxygen.

transkript: Wie stark ist die Pharmaindustrie in diesem Bereich inzwischen engagiert? Gibt es noch eine Phase des Abwartens oder ist das Feld bereits breit etabliert?

Boidol: Die Phase des Abwartens ist vorbei. Was wir derzeit sehen, ist ein koordinierter und großskaliger Einstieg von Big Pharma in Induced Proximity – und das Tempo hat deutlich zugenommen. Allein im Jahr 2024 wurden im Degrader-Segment fast 20 Deals mit einem Gesamtvolumen von mehr als 13 Mrd. US-Dollar angekündigt. Das ist kein exploratives Tasten mehr, sondern strategisches Commitment auf höchstem Niveau.

Die Liste der beteiligten Unternehmen spricht für sich: Novartis, AbbVie, Eli Lilly, Takeda, Biogen, Novo Nordisk, Gilead, Sanofi – praktisch alle großen Pharmakonzerne haben inzwischen Partnerschaften geschlossen, Akquisitionen getätigt oder interne Kapazitäten aufgebaut, meist im Bereich der molecular glue degraders. Auch die Deal-Strukturen haben sich verändert: Statt kleiner Options- oder Frühphasenkooperationen sehen wir heute milliardenschwere Vereinbarungen mit signifikanten Upfront-Zahlungen. Das zeigt echte Überzeugung, dass diese Modalität zugelassene Medikamente hervorbringen wird.

Aus unserer Perspektive bei Proxygen ist besonders interessant, dass wir diese Entwicklung von Anfang an mitverfolgt haben, weil wir selbst Teil ihrer Entstehung waren. Wir haben unsere Forschung zunächst sechs Jahre lang eigenfinanziert und bereits Partnerschaften mit großen Pharmaunternehmen geschlossen, bevor molecular glue degraders zum viel zitierten Trend wurden. Diese Deals waren kein Produkt eines Hypes, sondern das Ergebnis einer klaren, datengetriebenen Validierung unserer Technologie und ihres Target-first-Ansatzes.

Gleichzeitig gibt es eine wichtige Differenzierung: Engagement ist nicht gleich Engagement. Es gibt Unternehmen, die echte interne Expertise in Degrader-Biologie aufgebaut haben – mit tiefem Verständnis für Zielauswahl, E3-Ligase-Biologie und die Pharmakologie ternärer Komplexe. Und es gibt andere, die eher mitlaufen, um nicht zurückzufallen. Erstere beschleunigen Programme tatsächlich. Letztere riskieren, die Technologie in Kontexten einzusetzen, in denen sie keinen strukturellen Vorteil hat. Die klinischen Daten der nächsten Jahre werden diese Unterschiede sehr klar sichtbar machen – mit erheblichen Konsequenzen für die Glaubwürdigkeit des Feldes.

transkript: Im Vergleich zu Antikörpern wirken PROTACs, andere Formen von Degradern und molecular glues wie eine völlig neue Generation – oft wird sogar von einem „Werkzeugkasten für undruggable Targets“ gesprochen. Man könnte auch sagen, das eine ist ein Trabant, die neuen Möglichkeiten ähneln eher dem Ferrari. Ist dieser Vergleich aus Ihrer Sicht zutreffend?

Boidol: Das ist ein eingängiges Bild, aber es wird Antikörpern eigentlich nicht gerecht – und unterschätzt damit auch, was es wirklich bedeutet, darüber hinauszugehen. Antikörper sind eine der erfolgreichsten Plattformen in der Geschichte der Medizin. Die weltweit meistverkauften Medikamente sind monoklonale Antikörper. Sie sind hochpräzise, können Signale blockieren, Immunzellen rekrutieren und Payloads transportieren – inklusive degradierender Wirkstoffe. Ihre Grenzen sind nicht konzeptionell, sondern physikalisch: Sie sind groß und können die Zellmembran nicht passieren. Damit bleiben sie auf extrazelluläre und oberflächennahe Targets beschränkt. Der gesamte intrazelluläre Raum – in dem der Großteil krankheitsrelevanter Biologie stattfindet – ist für sie nicht zugänglich. Das ist kein Designfehler, sondern eine biologische Grenze.

Der Trabant-Ferrari-Vergleich ist daher kein treffender Vergleich. Ich würde eher eine andere Analogie wählen – vielleicht darf ich die als jemand verwenden, der seine Karriere bei Porsche begonnen hat: Stellen Sie sich einen Porsche auf der Rennstrecke im Vergleich zu einem Kampfflugzeug in der Luft vor.

Der Porsche ist eine außergewöhnliche Maschine, perfekt für seine Umgebung optimiert, das Ergebnis jahrzehntelanger Ingenieurskunst und kontinuierlicher Verfeinerung. Aber er kann nicht fliegen. Molecular glue degraders hingegen operieren in einem völlig anderen biologischen Raum. Sie sind oral verfügbar, zellpermeabel und folgen einer anderen Logik: Sie blockieren Proteine nicht nur, sie eliminieren sie vollständig, indem sie die zelleigene Abbaumaschinerie nutzen. Und weil ein einzelnes Molekül katalytisch viele Zielproteine abbauen kann, entstehen starke und nachhaltige Effekte bei relativ niedriger Exposition.

Wenn man die Analogie weiterführt, ist Antikörpertechnologie der Porsche – hochentwickelt, ausgereift und nahe am Optimum innerhalb ihres Bereichs. Induced Proximity hingegen befindet sich eher im Stadium der Gebrüder Wright. Der erste Flug hat stattgefunden, das Prinzip ist bewiesen – und jetzt beginnt die eigentliche Ingenieursarbeit.

Der Parameterraum ist enorm: Selektivität, Wirkdauer, Gewebedistribution, die Wahl der E3-Ligase – vieles ist noch kaum erschlossen. Wir bewegen uns in einer Phase, in der eine gesamte biologische ‚Landkarte“’erstmals zugänglich wird. Der Rennwagen war bereits beeindruckend. Jetzt haben wir gelernt zu fliegen.

transkript: Wie schnell wird sich diese Technologie Ihrer Einschätzung nach tatsächlich zu einer breiten Welle im Markt entwickeln?

Boidol: Die erste Welle ist bereits da. Die Frage ist nur noch, wie groß die nächsten werden. Kurzfristig ist der klinische Horizont bereits sehr aktiv. Eine zweite Zulassung im Degrader-Bereich könnte der Veppanu-Zulassung innerhalb weniger Monate folgen. Diese frühen Erfolge betreffen allerdings noch Zielklassen, die aus der IMiD-Historie bereits relativ gut verstanden sind.

Die entscheidendere Entwicklung ist die nächste Welle: Programme gegen neue, bislang wirklich undruggable Targets, bei denen erste klinische Signale gerade erst entstehen. Jede dieser Signale hat überproportionale Wirkung. Wenn ein molecular glue erstmals ein zuvor unerreichbares Protein eliminiert und eine klinische Antwort erzeugt, validiert das nicht nur ein einzelnes Programm, sondern erweitert den gesamten adressierbaren Raum des Feldes. Es entstehen neue Programme, neue Partnerschaften, neue Investitionen.

Diese Wellen werden durch Daten ausgelöst. Und diese Daten entstehen gerade jetzt.

Gleichzeitig wäre es falsch, einen einzigen großen Bruchpunkt zu erwarten. Medikamentenentwicklung verläuft nicht in einer einzigen Welle, sondern in Kaskaden. Jede klinische Validierung in einem neuen Target-Typ erzeugt die nächste Programmgeneration – und erst in der Summe entsteht daraus eine größere Bewegung. Wir befinden uns derzeit genau in dieser frühen Phase des ‚Seedings‘.

Was die Größenordnung bestimmt, sind nicht Deals oder Hype – diese Phase ist weitgehend vorbei. Entscheidend ist, ob klinisch wirklich neue Zielklassen validiert werden. Bei Proxygen warten wir nicht auf diese Welle. Wir verstehen uns vielmehr als Teil dessen, was sie auslöst.