Heidelberger Hepatitis-Wirkstoff reif für die Welt

Mit der beschleunigten Zulassung von Hepcludex (Bulevirtid) durch die US-Arzneimittelbehörde FDA schließt sich ein Kreis, der vor mehr als einem Jahrzehnt in Heidelberg begann. Für Patienten mit chronischer Hepatitis D steht damit auch in den USA erstmals eine zugelassene Therapie zur Verfügung. Zugleich markiert die Entscheidung einen weiteren Höhepunkt einer der erfolgreichsten deutschen Biotech-Translationsgeschichten der vergangenen Jahre.

Europa vor den USA

Der Wirkstoff wurde von dem Virologen Prof. Stephan Urban am Universitätsklinikum Heidelberg entwickelt. Bereits früh erkannte das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) das Potenzial des neuartigen Ansatzes und unterstützte die präklinische Entwicklung. Bulevirtid blockiert den Eintritt von Hepatitis-B- und Hepatitis-D-Viren in Leberzellen, indem es den für die Viren notwendigen NTCP-Rezeptor besetzt. Da Hepatitis D nur in Verbindung mit einer Hepatitis-B-Infektion auftreten kann, adressiert der Wirkstoff einen besonders aggressiven Krankheitsverlauf, der häufig zu Leberzirrhose, Leberversagen oder Leberkrebs führt.

Die weitere Entwicklung übernahm die MYR GmbH mit Sitz in Bad Homburg vor der Höhe, die sich bereits in der präklinischen Phase die exklusiven Rechte an dem Wirkstoff gesichert hatte. Die klinisch bewanderten Unternehmenslenker von MYR führten das Programm in enger Kooperation mit dem Heidelberger Uniklinikum durch die klinische Entwicklung und erreichte 2020 die bedingte Zulassung in Europa – die erste Zulassung einer spezifischen Hepatitis-D-Therapie weltweit.

Für Stephan Urban hat sich dabei, so schildert er dies im Gespräch mit |transkript, das Verfahren der bedingten Zulassung der EMA als echter Glücksfall für die Patienten erwiesen. Mit etwa 120 Patienten in der Phase II war mit der Genehmigung der Phase III-Studie bereits die Anwendung erlaubt, deren Daten direkt in die weitere klinische Entwicklung einfließen konnten. „So etwas gibt es in den USA nicht“, so Urban.

Gerade noch Unicorn, dann übernommen

Das Potenzial blieb auch der Industrie nicht verborgen. Im Dezember 2020 übernahm Gilead Sciences das Unternehmen für rund 1,15 Mrd. Euro (1,45 Mrd. US-Dollar). Für den US-Konzern, der mit seinen HIV-, Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Produkten seit Jahren zu den Marktführern gehört, stellte Hepcludex eine strategische Erweiterung seines Leber-Portfolios dar.

Die deutliche Verzögerung der Zulassungen aktuell durch die FDA im Vergleich zur schnelleren EMA-Zulassung habe nichts mit der Wirkung oder gar mit Nebenwirkungen zu tun, betont Urban. Vielmehr würden auch dort unterschiedliche Definitionen greifen. Während bei der EMA der Wirkstoff, ein lineares, synthetisch hergestelltes Peptid aus genau 47 L-Aminosäuren durch den chemischen Syntheseweg als kein Biopharmazeutikum einstufte, sah die FDA das Peptid als ein Biological an, das andere Anforderungen an die Produktionsstätten und die Abgabe durch eine Spritze stellte. Diesen Prozess musste Gilead dann erst fast von vorne neu aufsetzen und zur Prüfung vorlegen.

Nun hat die FDA dem Medikament eine beschleunigte Zulassung für erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis-D-Virusinfektion ohne oder mit kompensierter Leberzirrhose erteilt. Grundlage waren Daten der Phase-III-Studie MYR301, in der Bulevirtid eine signifikante Reduktion der Viruslast sowie Verbesserungen von Leberfunktionsparametern zeigte.

Markt noch längst nicht ausgeschöpft

Für Marktbeobachter ist die Zulassung mehr als nur ein weiterer regulatorischer Erfolg. Die Analysefirma GlobalData bezeichnet die Entscheidung als wichtigen Schritt zur Deckung eines bislang gravierenden medizinischen Bedarfs. In den USA gab es keine zugelassene Therapie gegen chronische Hepatitis D. Die Erkrankung gilt als schwerste Form der viralen Hepatitis; bei Patienten mit Komplikationen können die Sterblichkeitsraten innerhalb von fünf Jahren bis zu 50 Prozent erreichen.

„Die Diagnose von HDV ist derzeit noch lückenhaft, wir arbeiten gerade an dem Schnelltest“, kommentierte Urban. Aber wer Hepatitis D in sich trage, dem helfem die zur Zeit zugelassenen Hepatitis-B-Wirkstoffe nicht weiter. Es gebe so genannte Hotspot des Infektionsgeschehens bei beiden Hepatitis-Erkrankungen, doch möglicherweise sei das nur die Spitze eines Eisberges. Und viele Regionen wie die Türkei oder die Mongolei, Pakistan, afrikanische und südamerikanische Länder hätten noch keinen ausreichenden Zugang zu Wirkstoffen, so Urban.

Gleichzeitig dürfte die Zulassung den Wettbewerb im entstehenden HDV-Markt intensivieren. Nach Angaben von GlobalData befinden sich derzeit neun weitere Programme in späten klinischen Entwicklungsphasen. Zu den aussichtsreichsten Kandidaten zählen Vir Biotechnologys RNAi-Wirkstoff Elebsiran und der Antikörper Tobevibart, Eigers Lonafarnib sowie Mirums Antikörper Brelevitug.

Frühe Investoren schneiden gut ab

Für deutsche Innovationsförderer bestätigt die FDA-Entscheidung den langen Atem früher Investitionen. Der High-Tech Gründerfonds (HTGF), der MYR in der Frühphase finanzierte, verweist darauf, dass das Unternehmen sein erstes „Unicorn“ gewesen sei. HTGF-Partner Bernd Goergen sieht in der Zulassung die Bestätigung jahrelanger Entwicklungsarbeit: Der eigentliche Wert eines Milliarden-Exits zeige sich erst dann, wenn eine Innovation tatsächlich die Patienten erreiche.

Über die damals vereinbarten Meilensteine, die Gilead zu zahlen habe, wenn weiterer klinischer Fortschritt oder die Zulassung erreicht werde, schweigt man sich beim HTGF jedoch aus, weil es sich bei dem US-Unternehmen um eine börsennotierte Firma handele, so die Begründung. In der damaligen Vereinbarung ist ein mittlerer dreistelliger Millionenbetrag vermerkt, der „meilensteinabhängig“ fällig wird. Hiervon dürfte der HTGF wie auch die sonstigen Myr-Gesellschafter und Patentinhaber Einiges an Nachzahlung erhalten.

Damit steht Hepcludex heute beispielhaft für eine seltene Erfolgskette: von universitärer Forschung über öffentliche Förderung und Biotech-Unternehmertum bis hin zur globalen Vermarktung durch einen Pharmakonzern. Mit der FDA-Zulassung hat diese Geschichte nun auch den amerikanischen Markt erreicht.