mRNA/Checkpoint kein Erfolgsgarant, BioNTech ringt mit den Studienzielen

Die Meldungen liegen nur wenige Wochen auseinander und scheinen auf den ersten Blick eine klare Geschichte zu erzählen: Während Moderna und Merck mit ihrer mRNA-Krebstherapie einen wichtigen Erfolg verbuchen, muss die Mainzer BioNTech bei einem ähnlichen Ansatz einen Rückschlag hinnehmen. Doch wer daraus einen Wettbewerb der mRNA-Technologien ableitet mit Punktsieg für Moderna, vergleicht Äpfel mit Birnen.

Am 19. August meldeten Moderna und Merck, dass ihre Phase III-Studie INTerpath-001 mit dem individualisierten mRNA-Kandidaten Intismeran Autogene (V940, früher mRNA-4157) in Kombination mit dem PD-1-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda) beide maßgeblichen Studienziele erreicht hat. Bei Patienten mit vollständig operiertem Melanom im Stadium IIB bis IV verlängerte die Kombination das rezidivfreie Überleben und verbesserte auch das metastasenfreie Überleben gegenüber Pembrolizumab allein. Die Studie umfasst 1.137 Patienten. Daten zum Gesamtüberleben stehen noch aus.

Ganz aktuell folgte die Nachricht aus Mainz: BioNTech hat in der Phase II/III-Studie AHEAD-MERIT mit BNT113 plus Pembrolizumab den ersten dualen primären Endpunkt, das progressionsfreie Überleben, nicht statistisch signifikant verbessert. Untersucht wird die Kombination als Erstlinientherapie bei Patienten mit inoperablem, rezidiviertem oder metastasiertem HPV16-positivem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom. Die Studie läuft weiter, um den zweiten dualen primären Endpunkt, das Gesamtüberleben, auszuwerten. Nach dem vorab festgelegten Studiendesign könnte ein statistisch signifikanter Vorteil beim Gesamtüberleben die Studie auch trotz des verfehlten PFS-Endpunkts positiv ausfallen lassen. Das ist eine Möglichkeit, bei der langjährige Branchenbeobachter aber einen eher skeptischen Gesichtausdruck aufsetzen.

Doch tatsächlich gibt es zahlreiche klinische Studien zu Immuntherapien, die trotz Nichterreichens des ersten progressionsfreien Überleben-Endpunkts später eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigten und zugelassen worden sind. Dazu gehören beispielsweise:

• • Die klinische Studie (KEYNOTE-048) zu Pembrolizumab (das hier mehrfach schon erwähnte Keytruda), bei derselben Tumorart (Kopf-Hals-Krebs). Pembrolizumab ist heute Therapiestandard bei dieser Indikation; die FDA-Zulassung erfolgte im Juni 2019.
  • Die klinische Studie (CheckMate-648) zu Nivolumab, vermarket als Opdivo, in Kombination mit Ipilimumab, vermarket als Yervoy,  beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus; die FDA-Zulassung erfolgte im Mai 2022.

Feste Virusantigene oder individueller Tumorfingerabdruck?

Der erste wesentliche Unterschied liegt im Impfstoff selbst. BNT113 ist ein sogenannter Off-the-shelf-Kandidat: Die mRNA kodiert die beiden HPV16-Proteine E6 und E7. Diese viralen Onkoproteine finden sich häufig in HPV16-getriebenen Tumoren und sollen eine gezielte Immunantwort gegen die Krebszellen auslösen. BioNTech setzt damit auf eine feste Auswahl definierter Antigene, die für die entsprechende Patientengruppe relevant sind.

Modernas Intismeran Autogene verfolgt einen anderen Weg. Die mRNA wird für jeden Patienten anhand der individuellen Mutationen seines Tumors konzipiert. Die Therapie soll das Immunsystem darauf trainieren, mehrere dieser tumorspezifischen Neoantigene zu erkennen. Der Ansatz ist personalisiert und zielt auf den jeweiligen molekularen Fingerabdruck des Tumors (eine Methode, die BioNTech in anderen Studien ebenfalls anwendet, siehe unten).

Beide Konzepte sollen eine T-Zell-Antwort gegen Krebszellen auslösen und diese mit einer Checkpoint-Blockade verstärken. Sie unterscheiden sich aber darin, welche Antigene sie adressieren und wie diese ausgewählt werden. Aus den bislang gemeldeten Ergebnissen lässt sich nicht ableiten, dass personalisierte mRNA-Impfstoffe grundsätzlich überlegen wären. Dafür fehlt der direkte Vergleich – und es spielen weitere Faktoren eine Rolle.

Entscheidend ist auch, wann behandelt wird

Noch gravierender unterscheidet sich die klinische Situation. Bei INTerpath-001 wurde das Melanom vollständig operiert. Die anschließende adjuvante Therapie soll verhindern, dass verbliebene, mit herkömmlichen Methoden nicht nachweisbare Krebszellen zu einem Rückfall oder zu Metastasen führen. Das Immunsystem soll also mögliche mikroskopische Tumorreste unter Kontrolle halten.

In AHEAD-MERIT von BioNTech dagegen haben die Patienten einen inoperablen, rezidivierten oder metastasierten Kopf-Hals-Tumor. Die Behandlung muss gegen eine bereits etablierte Krebserkrankung wirken. Tumorlast, Immunumgebung und Krankheitsverlauf sind damit andere. Es ist biologisch plausibel, dass diese Unterschiede beeinflussen, wie gut eine therapeutische Krebsimpfung wirkt. Sie erklären die gegensätzlichen Studienresultate jedoch nicht abschließend.

Auch die Endpunkte sind nicht gleich: Beim operierten Melanom stehen das rezidivfreie Überleben und das metastasenfreie Überleben im Mittelpunkt. In der fortgeschrittenen Kopf-Hals-Erkrankung wird zunächst geprüft, ob sich die Zeit bis zu einer Krankheitsprogression oder zum Tod verlängert. Ein späterer Vorteil beim Gesamtüberleben wäre klinisch besonders relevant, ist bei BioNTech aber noch nicht belegt. Umgekehrt bedeuten die positiven RFS- und DMFS-Ergebnisse von Moderna und Merck noch keinen nachgewiesenen Überlebensvorteil.

BioNTech hat weitere Kombinationen in der Pipeline

Die jüngste Meldung ist nicht gleichbedeutend mit dem Ende von BioNTechs mRNA-Onkologie-Strategie, die Pipeline enthält noch einiges mehr. Das Unternehmen untersucht weitere mRNA-Krebsimmuntherapien in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren. Ein besonders interessanter Vergleich ist BNT111 beim fortgeschrittenen Melanom: Der Kandidat kodiert eine feste Auswahl tumorassoziierter Antigene und wurde zusammen mit dem PD-1-Inhibitor Cemiplimab untersucht. Die Phase-2-Studie erreichte 2024 ihren primären Endpunkt für die objektive Ansprechrate. Der Vergleich beruhte allerdings auf einer historischen Kontrollgruppe – und ist deshalb nicht mit der randomisierten Phase-III-Studie von Moderna und Merck gleichzusetzen.

Auch BNT116, eine mRNA-Immuntherapie gegen mehrere bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs vorkommende Antigene, wird in einer Phase-2-Studie mit Cemiplimab kombiniert. Hinzu kommt Autogene Cevumeran (BNT122), BioNTechs individualisierter Neoantigenansatz, der in mehreren Tumorarten klinisch geprüft wurde. In der Onkologie kooperiert BioNTech dabei unter anderem mit Genentech. Die jüngsten Entwicklungen zeigen allerdings auch, dass nicht jede mRNA-Strategie erfolgreich ist: Eine Studie mit Autogene Cevumeran bei Darmkrebs wurde im August 2026 nach einer negativen Nutzen-Risiko-Bewertung durch ein unabhängiges Gremium beendet.

Damit ist BioNTechs Pipeline durchaus breiter als BNT113. Eine direkte Entsprechung zur positiven Moderna-Studie ist aber nicht einfach auszumachen: BNT111 kombiniert einen nicht individualisierten Impfstoff mit einem Checkpoint-Inhibitor, wird bei fortgeschrittenem Melanom geprüft und hat bislang Phase-II-Daten vorgelegt. BNT122 ist zwar wie Modernas Kandidat personalisiert, wird jedoch in anderen klinischen Situationen und teilweise mit anderen Kombinationspartnern untersucht. Die Gemeinsamkeit „mRNA plus Checkpoint-Inhibitor“ reicht bei genauerer Betrachtung nicht aus, um die Programme als gleichartige Ansätze zu behandeln.

Die mRNA ist kein Wirkversprechen

Die beiden Studienmeldungen markieren unterschiedliche Zwischenstände in einem Feld, dessen klinischer Nutzen stark vom jeweiligen Konzept abhängt. Moderna und Merck haben einen wichtigen Phase-III-Erfolg im adjuvanten Melanom erreicht. BioNTech muss bei BNT113 zunächst den Ausgang der Gesamtüberlebensanalyse abwarten; das Verfehlen des PFS-Endpunkts bleibt dabei ein relevanter Rückschlag.

Welche Rolle Antigenauswahl, Tumorart, Krankheitsstadium, Kombinationstherapie und Studiendesign jeweils spielen, lässt sich aus den bisherigen Meldungen nicht sauber voneinander trennen. Dafür braucht es die vollständigen Studiendaten – einschließlich Effektgrößen, Konfidenzintervallen, Subgruppen und weiterer Nachbeobachtung.

Für BioNTech kann diese Studie einmal eher als weiterer Beitrag zum wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn gewertet werden. Doch davon gab es bereits kürzlich ebenfalls ein Resultat, das die alleinige Verabreichung eines mRNA-Krebs-Impfstoffes als nicht ausreichend darstellte. Ständig nur wissenschaftliche Ergebnisse zu liefern, die durchaus auch negativ sein dürfen, um der Community weitere Forschung in diesen untersuchten Ansätzen zu ersparen, das ist ehrenvoll. Aber für eine Firma, die aus der breiten Forschungspipeline auch kommerziell erfolgreiche Programme entwickeln will, wären ein paar positive Nachrichten nun auch wieder schön. Denn das Kursplus im Windschatten von Moderna ist wieder vollständig aufgebraucht, die aktuelle Meldung hat bisher einen Verlust von über 6% in das Börsenchart geschrieben.