Novartis kassiert Rückschlag für 12-Milliarden-Dollar-Avidity-Wette

Zwar sieht Novartis Signale für klinische Aktivität in sekundären und explorativen Endpunkten und will die vollständigen Daten noch auswerten. Für die im Februar abgeschlossene Übernahme von Avidity Biosciences für rund 12 Mrd. US-Dollar ist das Ergebnis jedoch ein erster harter Test.

Denn del-desiran war nicht irgendein Pipeline-Kandidat, sondern das am weitesten fortgeschrittene Programm der Akquisition. Novartis hatte Avidity gekauft, um sich neben drei spätklinischen Wirkstoffprogrammen vor allem deren Antibody-Oligonucleotide-Conjugate-(AOC)-Plattform zu sichern. Sie kombiniert einen gegen den Transferrin-Rezeptor 1 (TfR1) gerichteten Antikörper mit einem RNA-Wirkstoff. Der Antikörper soll die Fracht gezielt in Muskelzellen schleusen, wo siRNA oder andere Oligonukleotide krankheitsrelevante RNA beeinflussen können. Avidity hatte damit nach eigenen Angaben erstmals eine gezielte systemische RNA-Zustellung in Muskelgewebe klinisch demonstriert.

Viel Geld für wenig oder doch mehr als nur drei Wirkstoffe?

Der strategische Wert der Avidity-Übernahme und zugleich das Risiko liegt damit in der neuartigen Modalität einer Wirkstoffplattform. Novartis kaufte nicht lediglich drei seltene Muskelkrankheitsprogramme, sondern Zugang zu einer Plattform für die extrahepatische RNA-Zustellung. Denn die meisten etablierten RNA-Therapeutika erreichen ihre Zielgewebe bislang nur eingeschränkt; die Fähigkeit, RNA gezielt in andere Gewebe zu bringen, gilt als eine der zentralen Herausforderungen des Feldes. AOCs sollen diese Lücke schließen, indem sie die Zielgenauigkeit von Antikörpern mit der Wirkmechanik von Oligonukleotiden verbinden.

Avidity ist dabei allerdings nicht allein. Das AOC-Feld entwickelt sich zu einem eigenen Wettbewerbssegment. Besonders weit fortgeschritten ist Dyne Therapeutics mit seinen TfR1-basierten FORCE-Konjugaten DYNE-101 gegen DM1 und DYNE-251 gegen Duchenne-Muskeldystrophie. Daneben werden AOC-Ansätze von weiteren Unternehmen für Muskelkrankheiten, Krebs und andere Erkrankungen entwickelt. Eine aktuelle Übersicht zählte bereits 31 AOC-Programme in verschiedenen Entwicklungsstadien.

Für Novartis geht es deshalb nun um mehr als die Frage, ob del-desiran noch einen regulatorischen Weg findet. Der Konzern muss zeigen, dass die AOC-Technologie als Plattform funktioniert und sich mit weiteren Targets reproduzierbar in klinisch relevante Wirkungen übersetzen lässt. Dafür bleiben zwei wichtige Programme aus der Avidity-Übernahme: Del-zota gegen Duchenne-Muskeldystrophie mit für Exon-44-Skipping geeigneten Mutationen befindet sich auf dem Weg zur Zulassung; für del-brax gegen fazioskapulohumerale Muskeldystrophie plant Novartis nach positiven Biomarkerdaten ein Gespräch mit der FDA.

Novartis braucht nun weitere Beweise

Der Zeitpunkt ist für Novartis allerdings ungünstig. Erst vor wenigen Tagen war der spätklinische Cholesterinsenker pelacarsen durch den Misserfolg der Phase-III-Studie HORIZON ausgebremst worden. Hinzu kommt die im Sommer bekannt gewordene Unterbrechung mehrerer Zelltherapiestudien nach Todesfällen. Die Avidity-Übernahme sollte gerade angesichts bevorstehender Patentabläufe und des erwarteten Umsatzdrucks auf etablierte Produkte wie Entresto neue Wachstumstreiber liefern.

An der Umsatzprognose von 5 bis 6% jährlichem Wachstum für 2025 bis 2030 hält Novartis dennoch fest. Auch das Avidity-Programm wird nicht aufgegeben: Der Konzern betont die klinischen Signale von del-desiran und will über dessen weiteren Entwicklungsweg mit den Behörden beraten. Gleichzeitig rücken damit del-zota und del-brax stärker ins Rampenlicht.

Die Börse ist nicht erfreut

Die entscheidende Frage lautet damit weniger, ob ein einzelner AOC-Kandidat gescheitert ist. Sie lautet, ob Novartis für 12 Mrd. US-Dollar tatsächlich eine neue Plattform für RNA-Medikamente gekauft hat oder in drei hoch bewertete, aber wissenschaftlich noch nicht validierte Programme weiter große Geldsummen stecken muss, die nicht zurückverdient werden.

Auch wenn Novartis auch positive Nachrichten verbreitete über einen Wirkstoff bei Multipler Sklerose, so verfestigt sich in den vergangenen Tagen ein Eindruck der Ansammlung von Rückschlägen. An der Börse gab es dafür ein deutliches Daumen-nach-unten, der Kurs ging um bisher beinahe 10% deutlich zurück.