Todesfälle in Novartis-Studien: CAR-T bei Autoimmun nicht sicher?

Die Nachricht trifft eine der derzeit spannendsten Entwicklungen in der Zelltherapie: Novartis hat Ende August acht klinische Studien mit dem CD19-CAR-T-Kandidaten Rap-Cel (rapcabtagene autoleucel, YTB323) pausiert. Vorausgegangen waren drei Todesfälle infolge einer schweren Immunreaktion. Nach Angaben von Novartis handelt es sich um Fälle eines immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome (IEC-HS), einer schweren systemischen Entzündungsreaktion, die als Komplikation von Immunzelltherapien auftreten kann.

Welche Patienten wann starben, ist bislang nicht öffentlich bekannt. Novartis hat nach eigenen Angaben die Rekrutierung, Randomisierung und Behandlung in den betroffenen Studien gestoppt und überprüft nun die Sicherheitsdaten des gesamten Programms. Patienten, die bereits behandelt wurden, sollen nach Studienprotokoll weiter überwacht werden. Unabhängige Sicherheitsgremien und die zuständigen Behörden sind in die Untersuchung eingebunden.

Ein Rückschlag für die nächste CAR-T-Generation

CAR-T-Therapien sind bislang vor allem aus der Krebsmedizin bekannt. Dabei werden T-Zellen des Patienten entnommen, gentechnisch mit einem chimären Antigenrezeptor ausgestattet und anschließend zurück in den Körper gegeben. Dort sollen sie Zellen mit einem bestimmten Zielmolekül erkennen und eliminieren.

Novartis will dieses Prinzip nun auf Krankheiten übertragen, bei denen das Immunsystem körpereigenes Gewebe angreift. Rap-Cel richtet sich gegen CD19, ein Protein auf B-Zellen. Werden diese Zellen durch die CAR-T-Zellen nahezu vollständig beseitigt, besteht die Hoffnung auf einen immunologischen Neustart – statt einer dauerhaften Unterdrückung des Immunsystems mit Medikamenten.

Genau darin liegt die Attraktivität des Ansatzes. Bei schwerem Lupus, systemischer Sklerose, Myositis oder bestimmten neurologischen Autoimmunerkrankungen könnte eine einmalige Zelltherapie möglicherweise eine langanhaltende Remission erzeugen. Novartis hatte im Juni auf dem EULAR-Kongress frühe Daten zu Rap-Cel vorgestellt, die bei schweren, therapieresistenten Formen von Myositis und systemischer Sklerose klinisch relevante Verbesserungen sowie eine schnelle und tiefe B-Zell-Depletion zeigten. Das Sicherheitsprofil wurde damals als handhabbar beschrieben.

Die neue Entwicklung zeigt nun, wie schnell sich die Bewertung eines solchen Programms ändern kann, wenn größere Datenmengen und schwerwiegende Sicherheitsereignisse hinzukommen. An manchen Universitätskliniken auch in Deutschland sind vermehrt einzelne wissenschaftliche Studien zur Nutzung von Zelltherapien gegen Autoimmunerkrankungen unterwegs. Dort war bisher von sicherheitsrelevanten Ereignissen weniger die Rede.

Das Problem heißt Immunaktivierung

IEC-HS gehört zu den schweren inflammatorischen Komplikationen, die nach CAR-T-Behandlungen auftreten können. Die Therapie soll das Immunsystem gezielt aktivieren – diese Aktivierung kann jedoch außer Kontrolle geraten und eine massive systemische Entzündungsreaktion auslösen. Dabei können Organe geschädigt werden.

Damit unterscheidet sich die Situation von einem klassischen unerwünschten Ereignis eines konventionellen Medikaments. CAR-T-Zellen sind lebende, im Patienten weiter aktive Arzneimittel. Sie können sich nach der Infusion vermehren und über längere Zeit im Körper aktiv bleiben. Die gewünschte Immunantwort und die potenziell gefährliche überschießende Immunaktivierung liegen daher technologisch eng beieinander.

Das Sicherheitsproblem ist keineswegs neu. Schwere inflammatorische Reaktionen gehören seit Einführung der CAR-T-Therapie zu den zentralen Risiken der Technologie. Neu ist vielmehr der Einsatz in einer anderen Patientengruppe: Während bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen ein erhebliches unmittelbares Krankheitsrisiko besteht, wird CAR-T bei Autoimmunerkrankungen häufig bei Patienten eingesetzt, deren Erkrankung zwar schwer, aber nicht unmittelbar tödlich ist. Dadurch verschiebt sich die Nutzen-Risiko-Abwägung.

Nicht nur Novartis ist betroffen

Der Vorfall betrifft deshalb nicht nur ein einzelnes Entwicklungsprogramm. Auch Bristol Myers Squibb hat nach einem Bericht des Wall Street Journal CAR-T-Studien bei Autoimmunerkrankungen vorsorglich pausiert. Dort wurden zwar keine Todesfälle im Zusammenhang mit der aktuellen Entscheidung berichtet, aber ebenfalls immunologisch bedingte Nebenwirkungen beobachtet.

Beide Programme verfolgen ein ähnliches Konzept: CD19-positive B-Zellen sollen durch eine CAR-T-Therapie eliminiert werden, um das fehlgeleitete Immunsystem gewissermaßen zurückzusetzen. Der parallele Stopp bei zwei großen Pharmaunternehmen macht deutlich, dass die Frage nach der Sicherheit nicht nur auf ein einzelnes Konstrukt oder einen einzelnen klinischen Versuch reduziert werden kann.

Gleichzeitig wäre es falsch, daraus einen generellen Rückschlag für CAR-T abzuleiten. Die Technologie ist in der Onkologie etabliert und hat dort bei bestimmten Blutkrebserkrankungen spektakuläre Behandlungserfolge ermöglicht. Auch Novartis setzt seine Untersuchungen von Rap-Cel bei Krebserkrankungen laut den vorliegenden Berichten fort.

Die Hoffnung bleibt

Erste klinische Erfahrungen haben die Hoffnung befeuert, die CAR-T-Technologie auch auf Autoimmunerkrankungen auszuweiten und dort über eine B-Zell-Depletion nachhaltigere Wirkung zu erzielen als dies mit einer reinen Antikörperstrategie bisher möglich gewesen ist. In einzelnen Fällen wurden bemerkenswerte Remissionen bei schwer behandelbaren Autoimmunerkrankungen beschrieben. So berichtete Nature im April über eine Patientin mit drei seltenen Autoimmunerkrankungen, die nach einer CAR-T-Behandlung über mehr als ein Jahr symptomfrei war und keine Medikamente benötigte.

Die acht pausierten Studien decken ein ungewöhnlich breites Spektrum ab – von Lupus und Lupusnephritis über systemische Sklerose, ANCA-assoziierte Vaskulitis und Myositis bis zu rheumatoider Arthritis, Sjögren-Syndrom und Multipler Sklerose.

Der aktuelle Stopp bedeutet deshalb nicht das Ende der CAR-T-Hoffnung in der Immunologie. Er markiert vielmehr einen kritischen Realitätscheck: Die Idee, das Immunsystem mit einer einmaligen Zelltherapie neu zu programmieren, ist biologisch mächtig – und genau deshalb nicht ohne Risiko.